Глава 9

·   Эндокринная система

Основные понятия

Функции эндокринной системы заключаются в реализации межклеточных взаимодействий информационного характера, осуществляемых при помощи сигнальных молекул — гормонов, вырабатываемых эндокринными клетками и циркулирующих во внутренней среде организма.

Эндокринная клетка

Термин «эндокринная клетка» применяют по отношению к клеткам, синтезирующим и секретирующим во внутреннюю среду организма тот или иной гормон. На практике термин эндокринная клетка применяют по отношению к секреторным клеткам желёз с внутренней секрецией, одиночным эндокринным клеткам и их небольшим скоплениям (например, нейроэндокринные клетки в системе органов дыхания), часто объединяемым в диффузные эндокринные системы (например, энтеральная эндокринная система — совокупность всех клеток ЖКТ, продуцирующих биологически активные вещества регуляторного характера). Эндокринные клетки, как правило, находятся в тесном контакте с кровеносными капиллярами. Эти капилляры в эндокринных железах имеют стандартное строение: фенестрированного типа эндотелий и широкий просвет.

Цитология эндокринной клетки

Эндокринные клетки имеют строение, определяемое химической природой синтезируемого гормона.
Пептиды и белки. Для синтезирующих пептиды и белки эндокринных клеток характерно наличие гранулярной эндоплазматической сети (здесь происходит сборка пептидной цепи), комплекса Гольджи (присоединение углеводных остатков, формирование секреторных гранул), секреторных гранул.
Стероидные гормоны и производные тирозина. Для клеток, синтезирующих стероидные гормоны, Т3 и T4, характерно присутствие развитой гладкой эндоплазматической сети и многочисленных митохондрий.

Гормоны, цитокины, хемокины

Хотя термин «гормон» продолжают применять в расширительном смысле (фактически по отношению ко всем биологически активным веществам, секретируемым одними клетками и регулирующим режим функционирования мишеней), в последнее время наметилась отчётливая тенденция все биологически активные вещества информационного характера подразделять на гормоны, цитокины и хемокины. Согласно этой тенденции, клетки эндокринной системы секретируют гормоны, клетки иммунной системы (и некоторые другие) — цитокины; наконец, хемокины (вещества, оказывающие хемотаксическое действие на мишени) секретируют различные клетки при иммунных реакциях и при воспалении. Термин «гормон» применяют для обозначения секретируемого клетками во внутреннюю среду организма биологически активного вещества, связывающегося с рецепторами клеток–мишеней и изменяющего режим функционирования последних.
Тропный гормон — гормон, клетками-мишенями которого являются другие эндокринные клетки (например, часть эндокринных клеток передней доли гипофиза синтезирует и секретирует в кровь АКТГ (адренокортикотропный гормон). Мишени АКТГ — эндокринные клетки пучковой зоны коры надпочечников, синтезирующие глюкокортикоиды.
Рилизинг гормоны (рилизинг факторы) [от англ. releasing hormone (releasing factor)] — группа синтезируемых в нейронах гипоталамической области мозга гормонов, мишенями которых являются эндокринные клетки передней доли гипофиза (например, рилизинг гормон для синтезирующих АКТГ клеток передней доли гипофиза — кортиколиберин).
· Либерин — рилизинг гормон, способствующий усилению синтеза и секреции соответствующего гормона в эндокринных клетках передней доли гипофиза (например, кортиколиберин активирует секрецию АКТГ из АКТГ-синтезирующих эндокринных клеток передней доли гипофиза).
· Статин — рилизинг гормон, в отличие от либеринов ингибирующий синтез и секрецию гормонов в клетках-мишенях.
По химическому строению различают следующие типы гормонов: олигопептид (например, нейропептиды); полипептид (например, инсулин); гликопротеин (например, тиреотропин); стероид (например, альдостерон и кортизол); производное тирозина (например, йодсодержащие гормоны щитовидной железы: трийодтиронин — Т3 и тироксин — T4); производные ретиноевой кислоты (например, витамин А); эйкозаноиды (метаболиты арахидоновой кислоты).
Клетка-мишень
Клетка-мишень — клетка, способная регистрировать при помощи специфических рецепторов наличие гормона и отвечать изменением режима функционирования при связывании этого гормона (лиганд) с его рецептором.
Лиганд
Под термином «лиганд» понимают химическое соединение, связывающееся с другим химическим соединением, как правило, с большей молекулярной массой. В эндокринологическом контексте термин «лиганд» применяют по отношению к молекулам гормонов, связывающихся со специфичными для них рецепторами клеток-мишеней.
Рецепторы
Рецептор — высокомолекулярное вещество, специфически связывающееся с конкретным лигандом, например, гормоном. Выделяют два класса рецепторов — мембранные и ядерные.
· Мембранные. Рецепторы пептидных лигандов (например, инсулина, гормона роста, разных трофных гормонов), как правило, расположены в плазматической мембране клетки (рис. 9-3).
· Ядерные. Рецепторы гормонов стероидной природы (например, глюкокортикоидов, тестостерона, эстрогенов), производных тирозина и ретиноевой кислоты имеют внутриклеточную локализацию (рис. 9-1, см. также главу 2).

Рис. 9-1. Взаимодействие стероидного гормона с клеткой. Транспорт стероидных гормонов во внутренней среде осуществляют специальные белки. Стероидный гормон отделяется от связывающего белка и проходит через клеточную мембрану внутрь клетки-мишени, где соединяется с рецептором, присутствующим в цитоплазме (или в ядре). Комплекс гормона с рецептором поступает в ядро и взаимодействует со строго определённым фрагментом ДНК, называемым элементом стероид-ответа (SRE, Steroid Response Element), с последующей активацией конкретных генов. Hsp — белок теплового шока. [114]

Вторые посредники
Реализация эффекта гормона в клетке-мишени происходит при помощи внутриклеточного второго гормона — второго посредника (при этом подразумевается, что первый посредник — гормон). Второй посредник — многочисленный класс соединений (см. главу 2). К ним, например, относятся циклические нуклеотиды (цАМФ, цГМФ), Ca2+, диацилглицерол, инозитолтрифосфат (рис. 9-2) и другие соединения.

Рис. 9-2. Роль инозитолтрифосфата в реализации эффекта гормона на клетку-мишень. Образование комплекса гормона с рецептором стимулирует G–белок, который активирует фосфолипазу С. Фосфолипаза С катализирует расщепление инозитол-4,5-дифосфата (PIP2) на инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). IP3 вызывает освобождение Ca2+ из внутриклеточных депо. Ca2+-зависимая протеинкиназа С активируется DAG и фосфорилирует белки клетки. [17]

Внутренняя среда
Под внутренней средой следует понимать не только кровь, но также лимфу, тканевую жидкость, спинномозговую жидкость, т.е. те среды, куда происходит секреция гормонов. Как правило, гормоны не выделяются во внешнюю среду.

Принципы эндокринной регуляции

Пептидные гормоны связываются с рецепторами, встроенными в клеточную мембрану. Взаимодействие гормона с рецептором активирует внутриклеточный сигнальный путь. При действии на клетку различных внеклеточных сигналов эти пути различаются (рис. 9-3, рис. 9-4). Если клетка является мишенью нескольких гормонов, то она может различать действие конкретного гормона, который активирует определённый внутриклеточный сигнальный путь. Однако некоторые гормоны действуют на одну и ту же клетку-мишень, активируя один и тот же сигнальный путь.

Рис. 9-3. Рецепторы и внутриклеточные эффекторы пептидных гомонов. Молекула рецепторов паратиреокрина, АДГ, тиролиберина имеет сходное строение и содержит семь трансмембранных участков; внутриклеточный домен молекулы рецептора связан с комплексом субъединиц G–белка. В случае паратиреокрина a-субъединица данного комплекса взаимодействует с аденилатциклазой (AС), активация которой приводит к увеличению уровня цАМФ в цитозоле с последующим фосфорилированием протеинкиназы А (PKA). a-субъединица G–белка, связанного с рецептором АДГ, взаимодействует с фосфолипазой С, которая активирует образование инозитолтрифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG). При активации рецепторов инозитолтрифосфата из цистерн гладкой эндоплазматической сети освобождается Ca2+. Рецептор тиролиберина через a-субъединицу активирует фосфолипазу А2 (PLA2) и метаболизм арахидоновой кислоты в клетке-мишени. Молекулы рецепторов предсердного натрийуретического фактора (атриопептина), инсулина и гормона роста имеют сходную структуру, состоят из двух параллельно расположенных субъединиц и соответственно двух трансмембранных участков. Во внутриклеточный С-конец каждой субъединицы встроен в рецепторе натрийуретического фактора гуанилатциклазный домен, а в рецепторе инсулина — тирозинкиназный домен. Внутриклеточная часть субъединиц молекулы рецептора гормона роста связана с киназой Janus (JAK) или другими киназами. Активация рецептора натрийуретического фактора приводит к увеличению в клетке-мишени содержания второго посредника цГМФ. Эффекты инсулина и гормона роста опосредуются через фосфорилирование упомянутыми киназами многих эффекторных белков. [114]

Рис. 9-4. Рецепторы катехоламинов. b1- и b2-адренорецепторы и рецепторы дофамина DA-1 связаны с Gas, который активирует аденилатциклазу (AC), что приводит к увеличению содержания цАМФ в цитозоле. a2-Адренорецепторы, рецепторы дофамина DA-2 взаимодействуют с GaI, который подавляет активность аденилатциклазы. a1-Адренорецептор взаимодействует с белком Gaq, который активирует фосфолипазу С (PLC) с последующим конвертированием фосфоинозитидов в инозитолтрифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). [114]

Варианты регуляции активности клеток-мишеней

В зависимости от расстояния от продуцента гормона до клетки–мишени различают эндокринный, паракринный и аутокринный варианты регуляции (рис. 9-5).

Рис. 9-5. Варианты воздействия лигандов на клетки–мишени.

· Эндокринная, или дистантная регуляция. Секреция гормона происходит во внутреннюю среду, клеткимишени могут отстоять от эндокринной клетки сколь угодно далеко. Наиболее яркий пример: секреторные клетки эндокринных желёз, гормоны из которых поступают в систему общего кровотока.
· Паракринная регуляция. Продуцент биологически активного вещества и клетка–мишень расположены рядом, молекулы гормона достигают мишени путём диффузии в межклеточном веществе. Например, в париетальных клетках желёз желудка секрецию H+ стимулируют гастрин и гистамин, а подавляют соматостатин и простагландины, секретируемые рядом расположенными клетками.
· Аутокринная регуляция. При аутокринной регуляции сама клетка–продуцент гормона имеет рецепторы к этому же гормону (другими словами, клетка–продуцент гормона в то же время является собственной мишенью). В качестве примера приведём эндотелины, вырабатываемые клетками эндотелия и воздействующие на эти же эндотелиальные клетки; T–лимфоциты, секретирующие интерлейкины, имеющие мишенями разные клетки, в том числе и T–лимфоциты.

Классификация

Органы эндокринной системы подразделяют на несколько групп:
Ú гипоталамо-гипофизарная система: нейросекреторные нейроны и аденогипофиз;
Ú мозговые придатки: гипофиз и эпифиз;
Ú бранхиогенная группа (имеющая происхождение из эпителия глоточных карманов): щитовидная железа, паращитовидные железы, вилочковая железа;
Ú надпочечниково-адреналовая система: кора надпочечников, мозговое вещество надпочечников и параганглии;
Ú островки Лангерханса поджелудочной железы.
Ú APUD–система
Распространённость эндокринных клеток в организме весьма значительна, многие продуценты гормонов перечислены ниже. Ряд биологически активных веществ информационного характера (например, цитокины, факторы гемопоэза и др.) секретируется клетками, формально не рассматриваемыми как эндокринные.
· Основные продуценты гормонов — нейросекреторные нейроны гипоталамуса; гипофиз; шишковидная железа, или эпифиз; щитовидная железа; околощитовидные железы; надпочечник; яички; плацента; панкреатические островки; вилочковая железа (тимус); яичник; энтеральная (желудочно-кишечная) эндокринная система; почка; кардиомиоциты предсердий; осязательные эпителиоциты кожи; нейроэндокринные клетки органов дыхания.
· Биологически активные вещества информационного характера — цитокины; факторы кроветворения; факторы роста.

Гипоталамо-гипофизарная система

Эпителиального генеза передняя доля гипофиза (синтез тропных гормонов, экспрессия гена проопиомеланокортина), перикарионы нейросекреторных нейронов гипоталамуса (синтез рилизинг-гормонов, вазопрессина, окситоцина, нейрофизинов, орексинов), гипоталамо-гипофизарный тракт (транспорт гормонов по аксонам нейросекреторных нейронов), аксо-вазальные синапсы (секреция вазопрессина и окситоцина в капилляры задней доли гипофиза, секреция рилизинг-гормонов в капилляры срединного возвышения), портальная система кровотока между срединным возвышением и передней долей гипофиза в совокупности формируют гипоталамо-гипофизарную систему (рис. 9-6, рис. 9-12).

Гипофиз

Гипофиз анатомически имеет ножку и тело, гистологически подразделяется на адено- и нейрогипофиз.

Рис. 9-6. Анатомия гипофиза. [17]

Рис. 9-6А. Аденогипофиз. По характеру окрашивания секреторных гранул хромофильные аденоциты подразделяют на ацидофильные (1) и базофильные (2). Хромофобные клетки (3) — дегранулировавшие хромофильные аденоциты и камбиальный резерв. Синтезированные в аденоцитах гормоны поступают в сосуды (4) вторичной капиллярной сети. Окраска гематоксилином и эозином.

Рис. 9-6Б. Нейрогипофиз. В месте контакта со стенкой капилляра аксоны нейросекреторных нейронов образуют локальные утолщения (тельца Херринга), заполненные секреторными гранулами (1). Глиальные клетки — питуициты (2) содержат пигментные гранулы и липидные включения. Окраска гематоксилином и эозином.

Развитие гипофиза

Гипофиз образуется из двух зачатков (рис. 9-7) — эктодермального (карман Ратке) и нейрогенного (processus infundibularis).

Рис. 9-7. Развитие гипофиза. [17]

Карман Ратке. На 4–5-й неделе эктодермальный эпителий крыши ротовой бухты образует карман Ратке — вырост, направляющийся к мозгу. Из этого гипофизарного кармана развивается аденогипофиз (передняя, промежуточная и входящая в состав ножки гипофиза туберальная доли).

Краниофарингиома — врождённая доброкачественная дисэмбриональная опухоль, развивающаяся из эпителия гипофизарного кармана Ратке. Интракраниальная часть опухоли нередко достигает гигантских размеров. Опухоль содержит кисты и петрификаты.

Processus infundibularis. Навстречу карману Ратке растёт выпячивание промежуточного мозга, дающее начало нейрогипофизу (задняя доля гипофиза, нейрогипофизарная часть ножки гипофиза и отчасти срединное возвышение).
Регуляция развития
Развитие аденогипофиза, начиная с ранних этапов и заканчивая дифференцировкой клеточных типов и поддержанием их нормального дифференцированного состояния, находится под контролем ряда транскрипционных факторов (рис. 9-8). Мутации генов, экспрессируемых на ранних стадиях развития (включая Rpx Lhx3, Lhx4, Pitx2) приводят к гипоплазии аденогипофиза и дефициту его гормонов. Мутации генов, детерминирующих разные типы аденоцитов (включая Prop-1, Pit-1 и T-pit), вызывают болезни недостаточности гормонов аденогипофиза с гипоплазией.
· Для ранней дифференцировки эндокринных клеток аденогипофиза необходима экспрессия Rpx и Ptx. Ptx2 мутирован при синдроме Ригера, при котором наблюдается недостаточность соматотропного гормона. Rpx (Hesx1) критичен для коммитирования клеток кармана Ратке. Мутации найдены при септооптической дисплазии.
· Prop-1 необходим для поддержания дифференцированного состояния всех аденоцитов передней доли. Дефекты Prop-1 вызывают нарушения продукции гормонов клетками аденогипофиза.
· Мутации Pit-1 затрагивают клетки, продуцирующие соматотропин, пролактин и тиреотропин.
· T-box-фактор, Tbx19/T-pit, взаимодействует совместно с PitX1 в кортикотрофах. Снижение функции или отсутствие фактора T-pit выявлено у больных с изолированной недостаточностью адренокортикотропного гормона.
· Мутации Lhx4 ассоциированы с комбинированным дефицитом гормонов аденогипофиза при нарушениях развития мозжечка Киари-типа.

Рис. 9-8. Аденогипофиз: детерминация и дифференцировка эндокринных клеток. Как детерминация, так и дифференцировка аденоцитов контролируются непрерывным каскадом факторов транскрипции. [113]

Кровоснабжение гипофиза

Портальная система кровотока состоит из первичной капиллярной сети срединного возвышения, воротных вен туберальной части аденогипофиза и вторичной капиллярной сети передней доли. Приносящие гипофизарные артерии в медиобазальном гипоталамусе (срединное возвышение) образуют первичную капиллярную сеть (рис. 9-9). Терминали аксонов нейросекреторных клеток гипоталамуса заканчиваются на этих капиллярах. Кровь из первичной капиллярной сети собирается в портальные вены, идущие по гипофизарной ножке (туберальная часть) в переднюю долю. Здесь портальные вены переходят в капилляры вторичной сети. Обогащённая гормонами передней доли кровь из вторичной капиллярной сети поступает в общую циркуляцию через выносящие вены.

Рис. 9-9. Система кровоснабжения гипофиза. [17]

Аденогипофиз

Аденогипофиз (рис. 9-6) состоит из передней и промежуточной долей и туберальной части ножки гипофиза.

Передняя доля

Передняя доля — эпителиальная эндокринная железа (рис. 9-6А), её клетки синтезируют и секретируют различные гормоны (тропные и продукты экспрессии гена проопиомеланокортина). Синтез и секреция тропных гормонов находятся под контролем гипоталамических рилизинг-гормонов, поступающих в капилляры передней доли гипофиза (вторичная капиллярная сеть, см. рис. 9-9). Разные эндокринные клетки передней доли синтезируют различные пептидные гормоны.

Морфологическая характеристика

Аденогипофиз покрыт фиброзной капсулой; представлен тяжами эндокринных клеток (аденоцитов), окружённых сетью ретикулиновых волокон; ретикулиновые волокна также окружают капилляры с фенестрированным эндотелием и широким просветом (синусоиды) вторичной капиллярной сети.
Эндокринные клетки (рис. 9-6А) передней доли, синтезирующие пептидные гормоны, содержат элементы гранулярной эндоплазматической сети, комплекс Гольджи, многочисленные митохондрии и секреторные гранулы различного диаметра. Клетки расположены анастомозирующими тяжами и островками между кровеносными капиллярами с фенестрированным эндотелием. В последние выводятся гормоны, из капилляров к клеткам поступают либерины и соматостатин.
Морфологическая классификация
Морфологическая классификация эндокринных клеток передней доли (аденоцитов) основана на связывании стандартных красителей (хромофильные и хромофобные [плохо окрашивающиеся] клетки).
· Хромофильные клетки подразделяют по окрашиванию секреторных гранул на базофильные и оксифильные (ацидофильные) аденоциты.
· Хромофобные клетки — гетерогенная популяция, включающая дегранулировавшие клетки (оксифилы и базофилы разных типов) и камбиальный резерв. Регенерация аденоцитов, как производных эктодермального эпителия, происходит из клеток камбиального резерва.
· Гормоны

à Базофилы

Ä Кортикотрофы экспрессируют ген проопиомеланокортина (преимущественно АКТГ), содержат гранулы диаметром около 200 нм.

Ä Тиротрофы синтезируют ТТГ, содержат мелкие (около 150 нм) гранулы.

Ä Гонадотрофы синтезируют ФСГ и лютропин, размеры гранул варьируют от 200 до 400 нм. ФСГ и ЛГ синтезируются в разных подтипах гонадотрофов.

à Ацидофилы синтезируют, накапливают в гранулах и секретируют соматотрофин и пролактин.

Ä Соматотрофы имеют гранулы диаметром до 400 нм.

Ä Лактотрофы содержат мелкие (около 200 нм) гранулы. При беременности и лактации величина гранул может достигать 600 нм.

Тропные гормоны

В передней доле синтезируются СТГ (соматотрофный гормон, соматотро[ф][п]ин, гормон роста), ТТГ (тиреотропный гормон, тиротрофин), АКТГ (адренокортикотропный гормон), гонадотропины (гонадотропные гормоны, ГТГ) (лютеинизирующий гормон — ЛГ [лютропин] и фолликулостимулирующий гормон — ФСГ [фоллитропин]), пролактин.
Экспрессия гена проопиомеланокортина приводит к синтезу и секреции ряда пептидов (АКТГ, b- и g-липотропины, a-, b- и g-меланотропины, b-эндорфин, АКТГ-подобный пептид), из которых гормональная функция установлена для АКТГ и меланотропинов; функции остальных пептидов изучены недостаточно. Глюкокортикоиды подавляют синтез мРНК прогормона с Mr 31 кД, содержащего последовательность для АКТГ.
Гормоны роста
К этой группе относят гормон роста и хорионический соматомаммотрофин. Пять генов этих гормонов находится в хромосоме 17.
· Гормон роста гипофизарный [СТГ, соматотрофин (соматотропин), соматотрофный (соматотропный) гормон, ген hGH-N] нормально экспрессируется только в ацидофильных клетках (соматотрофах) передней доли гипофиза. СТГ поступает в кровь циклически — «взрывами секреции», чередующимися с периодами прекращения секреции (продолжительность такого цикла измеряется минутами).
· Вариант гормона роста (ген hGH-V).
· Подобный соматотрофину гормон (ген hCS-L).
· Хорионический соматомаммотрофин (гены CS-A и CS-B), как и гены hGH-V и hCS-L, экспрессируется только в клетках синцитиотрофобласта (другими словами, гены принадлежат геному плода, на гаплоидный геном приходится 6 копий гена). Этот гормон известен также как плацентарный лактоген.
· Пролактин гомологичен СТГ (на 16%). Пролактин и СТГ имеют сродство к рецепторам пролактина (но пролактин не взаимодействует с рецепторами СТГ и, таким образом, не оказывает влияния на рост).
Структура. Нативный гормон роста — полипептидная цепь (191 аминокислотный остаток, C990H1529N263O299S7, Mr 22.124). Рекомбинантный СТГ содержит полную последовательность нативного соматотропина и N–концевой метионин (C995H1537N263O301S8). Плацентарный лактоген содержит 190 аминокислот, Mr 22.125.

Для коррекции дефицита СТГ применяют гормон, выделенный из гипофизов трупов человека. В 1986 г. появился рекомбинантный СТГ, в настоящее время в развитых странах используют только рекомбинантный СТГ (например, генотропин). Поскольку источник рекомбинантного СТГ практически не ограничен, открываются возможности для применения СТГ при низкорослости разного генеза. Например, получены обнадёживающие результаты при лечении девочек с синдромом Тернера и детей с идиопатической низкорослостью.

Регуляторы экспрессии. Соматолиберин стимулирует синтез и секрецию СТГ. Соматостатин подавляет секрецию СТГ. На секрецию СТГ влияют физическая нагрузка, гипогликемия, аминокислоты (например, аргинин), b-адреноблокаторы, половые гормоны, лекарственные препараты (например, l-дофа, клонидин) (см. табл. 9-1).
· Рецепторы соматолиберина и соматостатина относятся к мембранным, связанным с G–белком. После связывания соматолиберина с рецептором происходит активация Gas (a-субъединицы Gs–белка) и аденилатциклазы; последующее увеличение концентрации цАМФ приводит к увеличению транскрипции гена и синтезу СТГ (рис. 9-10). Кроме того, увеличение концентрации цАМФ ведёт к открытию Ca2+-каналов и входу Ca2+, что стимулирует секрецию синтезированного ранее СТГ. После связывания соматостатина с рецептором происходит активация Gai и ингибирование аденилатциклазы. В результате концентрация внутриклеточного Ca2+ снижается, что уменьшает чувствительность соматотрофа к соматолиберину. При одновременном воздействии на клетку соматолиберина и соматостатина преобладает эффект соматостатина.

Мутации Gsp (Gas–белка, GNAS1) ведут к развитию соматотропином (опухолей соматотрофов). Так, мутация Gsp при синдроме Олбрайта (болезнь Олбрайта –Мак-Кьюна –Штернберга) ведёт к снижению активности ГТФазы, стабилизации активной формы Gas–белка, усилению активности аденилатциклазы и повышению концентрации цАМФ. В результате увеличивается образование СТГ соматотрофами независимо от соматолиберина. Болезнь проявляется преждевременным половым созреванием, множественной фиброзной остеодисплазией и гиперпигментацией кожных покровов.

Рис. 9-10. Эффекты гормонов гипоталамуса на функционирование соматотрофа. Гонадолиберин способствует секреции СТГ, стимулируя увеличение концентрации цАМФ и Ca2+ в цитоплазме. Соматостатин, ингибируя аденилатциклазу и снижая концентрацию Ca2+, подавляет секрецию СТГ. ПК — протеинкиназа, Ац — аденилатциклаза. [114]

Таблица 9-1. Стимулирующие и подавляющие влияния на секрецию гормона роста [26]

Стимуляция

Торможение

¯ [глюкоза крови]

­ [глюкоза крови]

¯[свободные жирные кислоты в крови]

­ [свободные жирные кислоты в крови]

Голодание, белковая недостаточность

Возраст

Травма, стресс, эмоциональное возбуждение, мышечная работа

Ожирение

Тестостерон, эстрогены

Экзогенный СТГ

Глубокий сон

Соматомедины

Соматолиберин

Соматостатин

Соматомедины (инсулиноподобные факторы роста, IGF) опосредуют эффекты СТГ, способствующие росту. Основное количество циркулирующего IGF-1 (соматомедина C), оказывающего эндокринный эффект, синтезируется в гепатоцитах. IGF-1, продуцируемый в мышечной, костной и хрящевой тканях, действует в основном по паракринному или аутокринному механизму. IGF-1 и СТГ регулируют секреторную активность соматотрофов по принципу отрицательной обратной связи. IGF-1 может как прямо угнетать секрецию СТГ соматотрофами, так и опосредованно, стимулируя выработку соматостатина или угнетая продукцию соматолиберина нейросекреторными клетками гипоталамуса.
· Рецептор IGF-1 — рецепторная тирозинкиназа, гетеротетрамер, структурно относящийся к рецептору инсулина, состоит из двух внеклеточных a-цепей и двух трансмембранных b-цепей. Как и у рецептора инсулина, тирозинкиназа — внутриклеточный домен b-цепи. Инсулин также может связываться с рецептором IGF-1, а IGF-1 — с рецептором инсулина. Гомология рецепторов настолько велика, что у клеток многих тканей имеются «гибридные» рецепторы, содержащие одну ab-цепь рецептора инсулина и одну ab-цепь рецептора IGF-1.

Диагностика недостаточности СТГ (например, существуют формы гипофизарной карликовости при нормальном уровне СТГ) требует определения в крови не только содержания СТГ, но и соматомединов. Недостаточность IGF-1 (дефект гена IGF1) — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся умственной и физической отсталостью и нейросенсорной глухотой.

Рецептор СТГ относят (вместе с рецептором пролактина, интерлейкинов 2, 3, 4, 6, 7 и эритропоэтина) к семейству цитокиновых рецепторов. Рецептор СТГ — димер, ассоциированный с тирозинкиназой семейства JAK 2 (не являющейся частью рецептора). Одна молекула СТГ связывается с двумя мономерами рецептора, активированная тирозинкиназа запускает ряд реакций фосфорилирования, что в итоге модулирует активность клетки.
Функции. СТГ — анаболический гормон, стимулирующий рост всех тканей. Наиболее очевидны эффекты СТГ на рост длинных трубчатых костей.
Метаболические эффекты СТГ двухфазны:
Ú начальная фаза (инсулиноподобный эффект). СТГ увеличивает поглощение глюкозы мышцами и жировой тканью, а также поглощение аминокислот и синтез белка мышцами и печенью. Одновременно СТГ угнетает липолиз в жировой ткани;
Ú отсроченная фаза (антиинсулиноподобный, или диабетогенный, эффект). Через несколько часов происходят угнетение поглощения и утилизации глюкозы (содержание глюкозы в крови увеличивается) и усиление липолиза (содержание свободных жирных кислот в крови увеличивается).
При голодании и недостаточном питании секреция СТГ увеличивается. В сочетании с другими гормонами (кортизол, адреналин и глюкагон) СТГ адаптирует организм к этим ситуациям (поддержание уровня глюкозы крови, мобилизация жира как источника энергии).
· Недостаточность СТГ. Идиопатическая недостаточность СТГ составляет большинство случаев дефицита СТГ. Обычно развивается вследствие патологии гипоталамуса, приводящей к дефициту соматолиберина. Мутации гена СТГ (первичная недостаточность) приводят к развитию различных форм недостаточности гипофизарного гормона роста (гипофизарная карликовость). Вторичная недостаточность может развиваться как следствие иной патологии: опухоли ЦНС (краниофарингиома, глиома, пинеалома); травма; затронувшие гипоталамус или гипофиз хирургические вмешательства; облучение; инфекционная инфильтрация. Эмоциональная депривация в детском возрасте (скорее всего, вследствие уменьшения секреции соматолиберина).
· Избыток СТГ, как правило, развивается при СТГ-секретирующих аденомах. По завершении окостенения точек роста развивается акромегалия. У детей (до завершения остеогенеза) — гипофизарный гигантизм.
Меланокортины
Адренокортикотропный гормон (ACTH), a-, b- и g-меланоцит-стимулирующие гормоны (меланотропины) (a-,b-,g-МСГ), липотропины, b-эндорфин образуются в результате посттрансляционного процессирования молекулы–предшественника — проопиомеланокортина (POMC) (рис. 9-11). Продукты POMC все вместе называются меланокортины.
Полицистронный ген проопиомеланокортина POMC содержит последовательности для АКТГ и b-липотропина. Так называемый большой АКТГ содержит a-меланотропин (аминокислотные остатки 1–13) и АКТГ-подобный пептид (18–39), а b-липотропин — g-липотропин (в свою очередь, содержащий b-меланотропин) и b-эндорфин.

Рис. 9-11. Проопиомеланокортин и его производные. Процессирование POMC в гипофизе и ЦНС. Меланокортины, АКТГ, a-, b- и g-МСГ образуются в гипофизе и ЦНС в результате посттрансляционного процессирования POMC, который также является предшественником опиоидных гормонов (b-эндорфин), липотропинов, кортикотропиноподобного пептида промежуточной доли (CLIP). МСГ — меланоцит-стимулирующий гормон, NT — NH2–концевой фрагмент, JP — пептид соединения. [144а]

Структура. АКТГ состоит из 39 аминокислот.
a-АКТГ — первые 24 аминокислотных остатка, обеспечивающие полную биологическую активность гормона. Эта последовательность устойчива к действию протеаз.
b-АКТГ — отщепляемый протеазами от АКТГ фрагмент (не входящий в состав a-АКТГ), определяет видовую специфичность гормона.
b-Меланотропин содержит 22 аминокислотных остатка.
Синтез АКТГ осуществляют кортикотрофы преимущественно передней и в меньшей степени промежуточной доли гипофиза, а также некоторые нейроны ЦНС. Эктопическая секреция АКТГ характерна для некоторых опухолей лёгкого, щитовидной и поджелудочной желёз.
Образование производных POMC проходит в несколько этапов, включая расщепление эндо- и экзопептидазами (рис. 9-11). Конвертаза PC1 кортикотрофов передней доли расщепляет POMC с образованием АКТГ, b-липотропина, пептида соединения JP и NH2–концевого фрагмента NT. Дальнейшее процессирование происходит в промежуточной доле: NT — в gМСГ, АКТГ — в aМСГ и кортикотропиноподобный пептид промежуточной доли (CLIP) (Corticotrophin-Like Intermediate lobe Peptide), b-липотропин — в bМСГ и b-эндорфин (рис. 9-11). Все пептиды, до полного завершения процессирования POMC, подвергаются амидированию, моно- и ацетилированию, фосфорилированию, гликозилированию и метилированию.
Регуляторы экспрессии. Кортиколиберин (кортикотропин рилизинг гормон, или фактор, КРГ) стимулирует синтез и секрецию АКТГ (вероятно, и других продуктов гена POMC). Высокие дозы глюкокортикоидов ингибируют секрецию как АКТГ, так и кортиколиберина. Низкие концентрации глюкокортикоидов в крови стимулируют секрецию АКТГ. Меланостатин подавляет секрецию меланотропинов (вероятно, и АКТГ). Стресс (например, эмоциональный, лихорадка, острая гипогликемия, хирургические операции) стимулирует секрецию АКТГ. Секреция АКТГ начинает расти после засыпания и достигает пика при пробуждении.

Транскрипция и трансляция гена POMC выявлена во многих тканях и органах, включая плаценту, матку, половые железы, щитовидную и поджелудочную железы, надпочечник, пищеварительный тракт, лёгкие, селезёнку, кожу, иммунную систему. Образование пептидов POMC усиливается при артрите, вирусных и паразитарные инфекциях, при некоторых воспалительных заболеваниях кожи. Производные POMC могут связывать POMC-транскрипционные факторы, присутствующие в геноме вируса иммунодефицита человека 1, в цитомегаловирусе, в некоторых онкогенах (c-fes, MAT-1).

Рецепторы относятся к мембранным, связанным с G–белком. Идентифицировано 5 подтипов рецепторов меланокортинов (MC1RMC5R). Рецепторы обладают гомологичностью аминокислотных последовательностей на 40–60%, характерны 7 трансмембранных доменов, формирующих лиганд-связывающий участок, имеют короткий внутриклеточный COOH-конец и короткий внеклеточный NH3-конец. MCR связаны с аденилатциклазой; в случае MC3R возможно дополнительное связывание с фосфолипазой C. Подтип 2 связывает АКТГ. Мутации рецепторов приводят к развитию резистентности коры надпочечников к АКТГ (глюкокортикоидная недостаточность).
· Рецептор меланокортинов 1 (MC1R) наиболее важен для регуляции меланогенной активности, состоит из 317 аминокислотных остатков, имеет наибольшее сродство к aМСГ и АКТГ. Варианты гена MC1R обнаружены у более чем 80% лиц с рыжими волосами и/или светлой и плохо загорающей кожей. Варианты MC1R присутствуют у 50% представителей белой расы. Мутации MC1R, ведущие к утрате функции меланоцитов, являются причиной фенотипа рыжих волос и светлой плохо загорающей кожи, могут увеличивать риск развития меланомы и немеланомных форм рака кожи. Мутация Asp84Glu ассоциирована с меланомой.
· Рецептор меланокортинов 2 (MC2R), или рецептор АКТГ, избирательно активируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ). мРНК рецептора преимущественно экспрессируется в пучковой зоне коры надпочечников; MC2R, в первую очередь, ответственен за продукцию глюкокортикоидов. MC2R состоит из 297 аминокислот, на 39% идентичен MC1R. Связывание АКТГ со своим рецептором стимулирует в эндокринной клетке мишени аденилатциклазу с последующим повышением уровня цАМФ и активацией протеинкиназы A, что способствует экспрессии стероидогенных ферментов.
· Рецептор меланокортина 3 (MC3R) связывается с меланотропинами и АКТГ одинаково эффективно, особенно сильно активируется a-меланотропином, участвует в модулировании автономных функций, пищевого поведения, снижении воспаления. Гипотензия и брадикардия, вызываемые высвобождением a-МСГ из аркуатных нейронов, опосредованы MC3R и MC4R.
· Рецептор меланокортинов 4 (MC4R) одинаково связывается как с a-МСГ, так и с АКТГ, экспрессируется в основном в головном мозге, отсутствует в надпочечнике, плаценте, меланоцитах кожи. MC4R активируется в ходе выполнения ряда автономных и нейроэндокринных функций. Этот рецептор регулирует пищевое поведение и энергетический метаболизм, модулирует эректильную функцию и сексуальное поведение (возможно, через эректильные центры в спинном мозге) и соматосенсорные афферентные нервные терминали пениса.
· Рецептор меланокортинов 5 (MC5R) преимущественно связывается с a-МСГ, широко распространён в разных тканях и органах (головной мозг, надпочечник, кожа, скелетные мышцы, костный мозг, селезёнка, тимус, половые железы, матка). MC5R вносит вклад в регуляцию функции экзокринных желёз (сальных, слёзных и др.) и в некоторые иммунные ответы.
Функции. Меланотропины контролируют пигментацию кожи и слизистых оболочек. Экспрессия АКТГ и меланотропинов в значительной степени сочетаются. АКТГ стимулирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников (главным образом, глюкокортикоидов). Эффекты меланокортинов довольно многочисленны, от модулирования лихорадки и воспаления до контроля пищевого поведения, автономных функций, экзокринной секреции. Некоторые меланокортины оказывают антимикробный эффект. Меланокортины подавляют образование провоспалительных цитокинов макрофагами, эндотелиальными клетками, фибробластами, лейкоцитами, кератиноцитами, оксида азота NO — кератиноцитами, меланоцитами. Меланокортины угнетают экспрессию молекул адгезии (ICAM, VCAM) у эндотелия, ингибируют миграцию лейкоцитов.
· Меланин–концентрирующий гормон (МКГ) — пептид из 19 аминокислот. Это орексигенный нейропептид, демонстрирующий антагонистическое и противоположное a-МСГ действие на пищевое поведение и энергетический гомеостаз через механизм другой, чем интерференция с MC3R и MC4R. Рецептор гормона (MCHR1) (353 аминокислоты) идентифицирован как orphan G–белок-ассоциированный рецептор SLC-1, гомологичный рецептору соматостатина. MCHR2 состоит из 340 аминокислот и на 38% идентичен MCHR1. MCHR1 и MCHR2 широко экспрессируются в различных областях головного мозга. МКГ и MCHR1 функционируют в коже; МКГ может регулировать её пигментацию, модулируя сигнальные пути в ходе образования меланокортинов.
· Гиперсекреция АКТГ ведёт к гиперплазии коры надпочечников с увеличением секреции не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов. Болезнь Иценко-Кушинга развивается вследствие повышенной секреции гипофизом АКТГ (например, при вырабатывающих АКТГ аденомах). Синдром Кушинга — состояние любого происхождения, характеризующееся повышенным уровнем глюкокортикоидов. Патологически увеличенный уровень АКТГ плазмы при болезни Аддисона или чрезмерная продукция АКТГ опухолями (синдром Нельсона) сопровождаются гиперпигментацией и атрофией кожи.
· Дефицит АКТГ вызывает эндокринную недостаточность надпочечников. Первичная недостаточность развивается при патологии коры надпочечников. Гиперпигментация кожи и слизистых оболочек характерна для первичного поражения надпочечников. Вторичная недостаточность — следствие патологии гипофиза (например, мутации гена проопиомеланокортина).

Гиперпигментация возникает вследствие эффектов меланотропинов (этот гормон, как и АКТГ, образуется из одной молекулы–предшественника — проопиомеланокортина, секреция же АКТГ увеличивается в ответ на снижение содержания кортизола в плазме). При вторичной надпочечниковой недостаточности уровень АКТГ (а значит, и меланотропинов) не увеличен; следовательно, гиперпигментация для данного состояния не характерна.

· b-Эндорфин. Опиоидные пептиды подразделяются на содержащие домен Try-Gly-Gly-Phe (энкефалины, эндорфины, динорфины) и содержащие последовательность Tyr-Pro-Phe/Trp (эндоморфины 1 и 2). b-Эндорфин образуется при расщеплении b-липотропина прогормон конвертазой 2, связывается с высокой аффинностью с опиатными рецепторами m и b, и с низкой аффинностью — с рецепторами a. Рецепторы b-эндорфина, энкефалинов и динорфинов относятся к семейству ассоциированных с G–белком. b-Эндорфин вносит вклад в патогенез некоторых дерматозов, например, повышенное содержание этого гормона наблюдается при псориазе, атопическом дерматите, витилиго. Только m- и b-опиоидные рецепторы локализованы в коже, где их экспрессия определяется в кератиноцитах и меланоцитах.
Гонадотропные гормоны
К этой группе относят гипофизарные фоллитропин (ФСГ) и лютропин (ЛГ), а также хорионический гонадотропин (ХГТ) плаценты. Гонадотропные гормоны, а также тиротропин (ТТГ) — гликопротеины, состоящие из двух СЕ. Структура a–СЕ 4-х тропных гормонов (ФСГ, ЛГ, ХГТ, ТТГ) идентична, Mr 14 000. Структура b–СЕ ФСГ, ЛГ, ХГТ, ТТГ различна, Mr около 17.000. Гонадолиберин стимулирует синтез и секрецию ФСГ и ЛГ в базофилах (гонадотрофы) передней доли гипофиза.
Фоллитропин (фолликулостимулирующий гормон, ФСГ). СЕ гликопротеина кодируют разные гены. Ген FSHA кодирует a-цепь. Этот же ген для ЛГ, ХГТ, ТТГ именуется LHA, CGA, TSHA соответственно. Ген FSHB кодирует специфичную для ФСГ b-цепь. a-Ингибин — пептидный гормон, вырабатываемый зернистыми клетками фолликулов яичника и сустентоцитами яичка, — подавляет секрецию ФСГ, взаимодействуя с мембранными рецепторами типа II активина. Активины — пептидные гормоны, вырабатываемые зернистыми клетками фолликулов яичника и в плаценте. Рецептор ФСГ — трансмембранный гликопротеин, связанный с G–белком. ФСГ, как и ЛГ, регулирует овариальный цикл у женщин. У мужчин мишени ФСГ — сустентоциты яичка (регуляция сперматогенеза).

Протяжённая делеция, включающая ген FSHB, приводит к развитию WAGR-синдрома. Сдвиг рамки кодонов 61-86 вследствие замены первого нуклеотида и делеции второго и третьего кодона 61 GTG ([GTG, val] ® [GAG, glu]) ведёт к экспрессии дефектного ФСГ (невозможность связывания с рецептором ФСГ). У женщины с этим генным дефектом (r) — первичная аменорея и отсутствие овуляции. Заместительное введение нормального ФСГ компенсировало патологию и привело к беременности.

Лютропин (лютеинизирующий гормон, ЛГ). СЕ гликопротеина ЛГ кодируют разные гены. Ген LHA кодирует a-цепь. Ген LHB кодирует специфичную для ЛГ b-цепь. a–СЕ 4 тропных гормонов (ЛГ, ФСГ, ХГТ, ТТГ) идентична, Mr 14 000. b–СЕ — с Mr 17 000. Гонадолиберин стимулирует синтез и секрецию ЛГ в ЛГ-гонадотрофах. Рецептор ЛГ и ХГТ — трансмембранный гликопротеин, связанный с G–белком, — кодируется геном LHCGR. Не исключено наличие в Х-хромосоме второго гена для интерстициальных эндокриноцитов яичек. У женщин ЛГ, как и ФСГ, регулирует овариальный цикл и эндокринную функцию яичников. У мужчин ЛГ стимулирует синтез тестостерона в интерстициальных эндокриноцитах яичек.
· Известно несколько мутаций гена LHB. Последствия для носителей мутантного гена самые различные (разные формы гипогонадизма, гермафродитизма, евнухоидизм), что определяется не в последнюю очередь кариотипом носителя. Как правило, молекула ЛГ иммунологически активна, биологически не функциональна. Гипоплазия интерстициальных эндокриноцитов — следствие нескольких известных мутаций гена. Преждевременное половое созревание мальчиков — результат мутаций кодонов 1624-1741 экзона 11.
· Преждевременное изосексуальное половое созревание: девочки — менархе (первое менструальное кровотечение) до 8,5 лет, мальчики — маскулинизация до 10 лет. Причины далеко не всегда ясны, но в любом случае происходит увеличение секреции гипофизарных гонадотропинов.
· Недостаточность гонадотропинов приводит, как правило, к гипогонадотрофному гипогонадизму. Причины недостаточности гонадотрофов многочисленны: гипопитуитаризм (пангипопитуитаризм), нервно-психическая анорексия, синдром Колмена, синдром Прадер-Вилли.
Хорионический гонадотропин (ХГТ) (ген CGA для a–СЕ ХГТ и ген CGB для b–СЕ ХГТ — гликопротеин, синтезируемый клетками трофобласта с 10–12 дней развития. При беременности ХГТ взаимодействует с клетками жёлтого тела (синтезирующего и секретирующего прогестерон) яичников.

ХГТ лизирует клетки саркомы Капоши (скорее всего, механизмом апоптоза).

Тиротропин (тиреотропный гормон, ТТГ)
Ген TSHA кодирует a-цепь. Ген TSHB кодирует специфичную для ТТГ b-цепь. a–СЕ 4 тропных гормонов (ТТГ, ЛГ, ФСГ, ХГТ) идентична, Mr 14 000. b–СЕ с Mr 17 000. Синтез ТТГ происходит в базофильных клетках (тиротрофы) передней доли гипофиза.
Регуляторы экспрессии. Соматостатин подавляет секрецию ТТГ. Тиролиберин стимулирует синтез и секрецию ТТГ. Гормоны щитовидной железы (Т3 и Т4), циркулирующие в крови, регулируют секрецию ТТГ по принципу отрицательной обратной связи. Увеличение содержания свободных T4 и T3 подавляет секрецию ТТГ. Уменьшение содержания свободных T4 и T3 стимулирует секрецию тиротропина.
Рецептор ТТГ. Ген TSHR кодирует трансмембранный гликопротеин, связанный с G–белком. Связывание аутоантител. Внеклеточный домен рецептора ТТГ имеет участки связывания с т.н. стимулирующими щитовидную железу Ig (в т.ч. аутоантиген системной красной волчанки). Экспрессия гена происходит в фолликулярных клетках щитовидной железы, а также в ретробульбарных тканях, что объясняет офтальмопатии при болезни Грейвса. Мутации гена многочисленны, их последствия — синдромы резистентности щитовидной железы к эффектам ТТГ. Эндокринная функция щитовидной железы при этих синдромах может быть увеличена (гипертиреоидизм), уменьшена (гипотиреоидизм) или нормальна (эутиреоидизм).
Функции. Тиротропин стимулирует дифференцировку эпителиальных клеток щитовидной железы (кроме т.н. светлых клеток, синтезирующих тирокальцитонин) и их функциональное состояние (включая синтез тироглобулина и секрецию Т3 и Т4).

Изолированная недостаточность ТТГ встречается крайне редко; как правило, выражена при гипопитуитаризме или пангипопитуитаризме. В частности, по этой причине при дефиците СТГ необходимо выяснить содержание Т4 в крови. Вторичный гипотиреоидизм развивается при дефиците ТТГ.

Пролактин
Ген PRL кодирует полипептид, имеющий сходство аминокислотных последовательностей с СТГ и хорионическим соматомаммотрофином (плацентарный лактоген). Синтез пролактина происходит в ацидофильных аденоцитах (лактотрофах) передней доли гипофиза. Количество лактотрофов составляет не менее трети всех эндокринных клеток аденогипофиза. При беременности объём передней доли удваивается за счёт увеличения числа лактотрофов и их гипертрофии; кроме того, часть соматотрофов перепрограммируется в клетки, продуцирующие как пролактин, так и два гормона — СТГ и пролактин.
Регуляторы экспрессии. Пролактиностатин подавляет секрецию пролактина из лактотрофов. Дофамин ингибирует синтез и секрецию пролактина. Тиролиберин стимулирует секрецию пролактина из лактотрофов. Стимуляция соска и околососкового поля увеличивает секрецию пролактина. Увеличение секреции пролактина происходит при различных стрессах.
Рецептор пролактина. Ген PRLR кодирует мембранный полипептид семейства цитокиновых рецепторов. Гены рецепторов гормона роста и пролактина происходят из общего предшественника и расположены рядом в хромосоме 5. Рецептор пролактина также связывает СТГ, что объясняет лактогенный эффект при гиперсекреции соматотрофина (например, при акромегалии).
Функции. Главная функция пролактина — регулирование функции молочной железы.
· Индуцируемый пролактином белок (ген PIP) с неизвестной функцией экспрессируется в некоторых доброкачественных и злокачественных опухолях молочной железы, а также в потовых, слюнных и слёзных железах.
· Гиперсекреция пролактина приводит к разным нарушениям: у женщин — менструальные нарушения и галакторея (синдром галактореи-аменореи); у мужчин — галакторея, импотенция и снижение либидо; у детей — задержка полового созревания. Избыток пролактина наблюдается при пролактиномах, повреждениях гипоталамо-гипофизарной области, применении лекарственных препаратов — ингибиторов дофамина. Гипертрофия лактотрофов встречается у женщин, получающих большие дозы эстрогенов. Эстроген — митогенный фактор для лактотрофов и гонадотрофов. Эстрогены также индуцируют промотор пролактина и активируют гипофизарный опухолевый трансформирующий ген PTTG (Pituitary Tumor Transforming Gene), bFGF и рецепторы bFGF, экспрессию TGFb и TGFa, все из которых вовлечены в генез гипофизарных опухолей.

à PTTG — регуляторный белок семейства секьюринов, играет центральную роль в стабилизации хромосом, восстановлении ДНК и в p53/tp53–пути. При митозе блокирует сепараза/espl1-функционирование, предотвращая протеолиз когезинового комплекса и обособление хромосом. При повышенной экспрессии, наблюдаемой в клетках гипофизарных опухолей, проявляет сильный трансформирующий эффект, индуцирует ангиогенез, стимулирует выработку FGF2.

à Микроаденомы гипофиза (диаметр <10 мм) имеются примерно у 15% практически здоровых женщин. При отсутствии гиперпролактинемии, других гормональных нарушений и прогрессирующего увеличения микроаденом их считают случайными находками, не имеющими клинического значения.

à Повреждения гипоталамуса или ножки гипофиза нарушают нормальный ингибирующий эффект гипоталамического дофамина на лактотрофные клетки, что приводит к гиперсекреции пролактина.

à Некоторые лекарства ингибируют активность дофамина. К ним относятся психотропные средства (например, фенотиазины, трициклические антидепрессанты), гипотензивные препараты (например, метилдофа, резерпин), циметидин и другие.

· Дефицит пролактина может стать причиной послеродовой недостаточной лактации.

Туберальная часть

Туберальная часть состоит из тяжей эпителиальных клеток, между ними расположены гипофизарные воротные вены (vv. portae hypophysis, см. рис. 9-9), соединяющие первичную капиллярную сеть (срединное возвышение) и вторичную капиллярную сеть (передняя доля гипофиза). Эндокринная функция эпителиальных клеток туберальной части отсутствует, редко встречаются базофильные аденоциты.

Средняя доля

Средняя (промежуточная) доля гипофиза у человека выражена слабо. Промежуточная доля характеризуется присутствием многих кист, выстланных кубическими клетками и содержащими коллоид (кисты Ратке). Эти кисты являются остатками эктодермы после впячивания кармана Ратке. Между кистами вдоль кровеносных капилляров расположены тяжи базофильных аденоцитов, участвующих в посттрансляционном расщеплении проопиомеланокортина.

Нейрогипофиз

Нейрогипофиз включает заднюю долю гипофиза и нейрогипофизарную часть ножки гипофиза. Нейрогипофиз (рис. 9-6Б) состоит из клеток нейроглии — питуицитов, кровеносных сосудов, аксонов гипоталамо-гипофизарного тракта и их окончаний на кровеносных капиллярах (аксо-вазальные синапсы). Собственная эндокринная функция питуицитов неизвестна, они содержат многочисленные промежуточные филаменты, пигментные гранулы и липидные включения. В отличие от передней доли гипофиза, задняя доля (нейрогипофиз) — часть мозга. Нейрогипофиз содержит аксоны и их окончания, принадлежащие нейронам с большим перикарионом. Подобные нейроны расположены в паравентрикулярном и супраоптическом ядрах гипоталамуса (рис. 9-12). Перикарионы нейронов, вырабатывающих рилизинг-факторы для клеток-мишеней в передней доле гипофиза, имеют меньшие размеры. Большие нейроны гипоталамуса продуцируют вазопрессин и окситоцин, которые по аксонам транспортируются в заднюю долю, где и происходит их высвобождение из нейросекреторных клеток. Следовательно, задняя доля, как и передняя, служит местом выделения пептидных гормонов из гипоталамуса. В переднюю долю гипофиза гормоны гипоталамуса поступают по кровеносным сосудам портальной системы, а в случае задней доли — по аксонам тех же нейронов, в которых они продуцируются.
Аксо-вазальные синапсы образованы терминальными расширениями аксонов нейросекреторных нейронов гипоталамуса, контактирующими со стенкой кровеносных капилляров срединного возвышения и задней доли гипофиза. Аксоны имеют локальные утолщения (нейросекреторные тельца), заполненные пузырьками и гранулами с гормонами.

Задняя доля

Гормоны в задней доле не синтезируются, но через стенку кровеносных капилляров в кровь секретируются АДГ, окситоцин и нейрофизины, поступающие по аксонам гипоталамо-гипофизарного тракта.

Нейрогипофизарная часть ножки

Нейрогипофизарная часть ножки гипофиза содержит проходящие в заднюю долю аксоны гипоталамо-гипофизарного тракта.

Гипоталамус

Нейросекреторные нейроны гипоталамуса

Нейросекреторные нейроны гипоталамуса — типичные нервные клетки. Синтезируемые в перикарионах этих нейронов рилизинг-гормоны, а также АДГ, окситоцин и нейрофизины по аксонам этих нейронов в составе мембранных пузырьков транспортируются к аксо-вазальным синапсам. Такие гормон-продуцирующие нервные клетки входят в состав многих ядер гипоталамуса, в т.ч. надзрительного (n. supraopticus) и околожелудочкового (n. paraventricularis). Частично аксоны таких нейронов заканчиваются в эпендимной выстилке третьего желудочка, а также формируют синапсы с другими нейронами мозга.
Регуляция. Синтетическая и секреторная активность нейросекреторных нейронов находится под контролем вышележащих отделов мозга, замыкающих многочисленные сигналы извне и из внутренней среды организма; гормонов (например, циклический синтез гонадолиберинов находится под контролем гормонов яичника). Наконец, для нейросекреторных нейронов характерен суточный ритм синтеза и секреции гормонов.

Гипоталамо-гипофизарный тракт

Гипоталамо-гипофизарный тракт (рис. 9-12) образован аксонами нейросекреторных нейронов гипоталамуса. Синтезируемые в нейросекреторных нейронах гормоны при помощи аксонного транспорта достигают аксо-вазальных синапсов нейрогипофиза.

Рис. 9-12. Гипоталамо-гипофизарный тракт. Гипофиз образован двумя железами, аденогипофизом (передней долей) и нейрогипофизом (задней долей). В обоих случаях контроль продукции и секреции гормонов контролируется гипоталамусом, но механизмы подобного контроля различны. Нейроны с перикарионами больших размеров, локализованные в гипоталамусе, секретируют рилизинг-гормоны в просвет капилляров в области срединного возвышения и воронки. Перикарионы нейросекреторных клеток образуют скопления вблизи стенки третьего желудочка. Это аркуатное, паравентрикулярное и вентромедиальное ядра, средняя предоптическая и перивентрикулярная области. Капилляры первичной сети собирают кровь в длинные портальные вены. По ним гипоталамические рилизинг-гормоны поступают в ножку гипофиза и далее в переднюю долю. Аксоны другой группы малых нейросекреторных клеток спускаются в ножку гипофиза на значительное протяжение и выделяет рилизинг-гормоны в капиллярное сплетение (тоже первичная сеть), расположенное непосредственно в ножке. Короткие портальные вены переносят рилизинг-гормоны во вторичную капиллярную сеть передней доли. Следовательно, воротные вены соединяют первичную капиллярную сеть со вторичной. Большие нейроны паравентрикулярного и супраоптического ядер гипоталамуса синтезируют вазопрессин и окситоцин. По аксонам этих нейросекреторных клеток данные гормоны поступают в заднюю долю, выделяются из нервных терминалей и поступают в просвет многочисленных сосудов, образующих здесь сплетение. [114]

Гипоталамические гормоны

Гипоталамические рилизинг-гормоны

В нейросекреторных нейронах гипоталамуса синтезируются либерины (гонадолиберин (люлиберин), кортиколиберин, соматолиберин, тиролиберин) и статины (меланостатин, пролактиностатин, соматостатин).

Рис. 9-13. Некоторые рилизинг-гормоны. [17]

Соматостатин
Соматостатин (ген SST) — циклический тетрадекапептид C76H104N18O19S2, Mr 1637,9 (рис. 9-13). Гормон синтезируется многими нейронами ЦНС, d-клетками панкреатических островков, эндокринными клетками пищеварительного тракта и ряда других внутренних органов.
Функция. Соматостатин — мощный регулятор функций эндокринной и нервной систем, ингибирует синтез и секрецию множества гормонов и секретов.
· Соматостатин подавляет синтез и секрецию гормона роста, АКТГ и тиротропина в аденогипофизе, секрецию инсулина и глюкагона островковыми клетками поджелудочной железы.

Соматостатинома. При опухолях, содержащих d-клетки, развивается выраженная гипогликемия, для снятия которой применяют аналог соматостатина — октреотид.

· Соматостатин ингибирует секрецию гастрина, холецистокинина, секретина клетками энтероэндокринной системы.
· Соматостатин подавляет секрецию ренина в почке.
· Соматостатин ингибирует желудочную секрецию. Это свойство используют при желудочных кровотечениях.
Рецепторы. Соматостатин реализует эффекты через связанные с G–белком мембранные высокоаффинные рецепторы. Идентифицировано 5 подтипов рецепторов соматостатина (аббревиатура SSTR), имеющих выраженную органную специфичность распределения.

(1) Подтип 1 (SSTR1) экспрессируется в тощей кишке и желудке.

(2) SSTR2 характерен для почки и мозжечка.

(3) SSTR3 — мозг и островки Лангерханса.

(4) SSTR4 — развивающийся мозг, ЦНС, лёгкие.

(5) SSTR5 — разные органы.

· Кортистатин (ген CORT) — нейропептид семейства соматостатинов, продуцируется ГАМКергическими нейронами коры большого мозга и гиппокампа. Связывается со всеми подтипами рецепторов соматостатина SSTR, ингибирует образование цАМФ, индуцированное форсколином. Кортистатин обладает многими, фармакологическими и функциональными, общими с соматостатином свойствами, в том числе подавление нейронной активности. Кортистатин также проявляет и другие свойства, отсутствующие у соматостатина: индуцирует медленноволновой сон (видимо, по принципу антагонизма с возбуждающим эффектом ацетилхолина на кору), снижает двигательную (локомоторную) активность, активирует катион-избирательные токи, не отвечающие на соматостатин.
Соматолиберин
Соматолиберин — пептид, содержащий 44 аминокислотных остатка, синтезируется нейросекреторными нейронами гипоталамуса, некоторыми опухолями островковых клеток поджелудочной железы (соматолибриномы).
Функция. Гипоталамический соматолиберин стимулирует секрецию гормона роста в передней доле гипофиза.
· Гигантизм врождённый развивается при избыточной стимуляции секретирующих СТГ аденоцитов (например, имеются сообщения о мальчиках ростом 182 см в возрасте 7 лет и 208 см в 12 лет).
· Соматолиберин применяют в педиатрии при отставании в росте тела (низкорослости).
Рецептор соматолиберина (соматокринина) относят к семейству связанных с G–белком рецепторов типа секретина.
Гонадолиберин и пролактиностатин
Ген LHRH кодирует последовательность из 92 аминокислот для гонадолиберина и пролактиностатина. Гонадолиберин — декапептид (рис. 9-13). Мишени гонадолиберина — гонадотрофы, а пролактиностатина — лактотрофы передней доли гипофиза.
Функции. Гонадолиберин — ключевой нейрорегулятор репродуктивной функции, стимулирует синтез и секрецию ФСГ и ЛГ в продуцирующих гонадотрофы клетках, а пролактиностатин подавляет секрецию пролактина из лактотрофных клеток передней доли гипофиза.
· Колмена синдром (аносмия у мужчин и женщин, мужской гипогонадизм) развивается при недостаточности гонадолиберина.
· Аналоги гонадолиберина применяют при лечении рака простаты и молочной железы.
Рецепторы гонадолиберина — трансмембранные гликопротеины, связанные с G–белком.
Тиролиберин
Трипептид, синтезируется многими нейронами ЦНС (в т.ч. нейросекреторными нейронами околожелудочкового ядра) (рис. 9-13). Мишени тиролиберина — тиротрофы и лактотрофы передней доли гипофиза.
Функции. Тиролиберин стимулирует секрецию пролактина из лактотрофов, секрецию тиротропина из тиротрофов. В патологических ситуациях тиролиберин стимулирует секрецию гормона роста из соматотрофов.
Рецепторы. Связывание тиролиберина с рецепторами активирует синтез инозитолтрифосфата в клетках-мишенях.
Кортиколиберин
Ген CRF кодирует 191-аминокислотный прогормон. Кортиколиберин (кортикотропин рилизинг гормон, или фактор) (КРГ, CRH) — пептид из 41 аминокислотного остатка, синтезируется в нейросекреторных нейронах околожелудочкового ядра гипоталамуса. В ЦНС продукцию КРГ стимулируют нейромедиаторы серотонин, ацетилхолин, гистамин, адреналин, норадреналин; нейропептиды аргинин вазопрессин, ангиотензин II, нейропептид Y, холецистокинин, активин, энкефалин; цитокины ИЛ1, ИЛ6, TNFa, лептин. Синтез кортиколиберина подавляют эстрогены, ГАМК. Секреция кортиколиберина ингибируется динорфином, веществом P, соматостатином, галанином. На синтез кортиколиберина оказывают влияние глюкокортикоиды: подавляют синтез гипоталамического кортиколиберина, но стимулируют синтез плацентарного кортиколиберина. Кроме гипоталамуса, КРГ продуцируется и в других областях мозга. Некоторое количество кортиколиберина вырабатывается в передней доле гипофиза, где он может функционировать как паракринный стимулятор продукции POMC, как ростовый фактор для кортикотрофов, как модулятор экспрессии гена CRHR1. Ген CRH широко экспрессируется (но в значительно меньших количествах) вне мозга. Экспрессия гена показана в эндометрии, плаценте, матке, яичнике, яичках, селезёнке, иммунной системе, поджелудочной железе, печени, желудке, кишечнике, надпочечниках, щитовидной железе, коже. Экспрессию CRH в периферических тканях усиливают простагландины, EGF, PGF, снижают NO и прогестерон. Связывающий кортиколиберин белок содержится в крови и инактивирует этот гормон.
Функции многочисленны. Кортиколиберин стимулирует экспрессию АКТГ и других продуктов экспрессии гена проопиомеланокортина (POMC) клетками аденогипофиза. Кортиколиберин — координатор эндокринных, нейровегетативных и поведенческих ответов в стрессовых ситуациях; последние всегда затрагивают ось «гипоталамус–гипофиз–надпочечник». КРГ также участвует в функциональном модулировании иммунной системы, репродуктивной системы, сердечно-сосудистой системы. Кортиколиберин, продуцируемый в матке и плаценте, может играть важную роль в нормальном течении беременности. КРГ может ингибировать или стимулировать локальные иммунные ответы, а также модифицировать сосудистые функции, действовать как локальный ростовый фактор. КРГ действует как катаболический пептид в гипоталамусе, регулируя пищевое поведение и энергетические затраты.
Рецепторы кортиколиберина относят к семейству связанных с G–белком рецепторов типа секретина.

Недостаточность кортиколиберина с вторичной адренокортикальной и тиреоидной недостаточностью, гипогликемией — аутосомно-рецессивное заболевание.

Меланостатин
Меланостатин — L-пролил-L-лейцилглицинамид, подавляет образование меланотропинов.
Активирующий гипофизарную аденилатциклазу полипептид (PACAP)
Этот полипептид (ген PACAP) выделен из гипоталамуса, обнаружен в ЦНС, ЖКТ, мозговой части надпочечников, яичках. Полипептид имеет 80% гомологии с VIP (вазоактивный интестинальный полипептид).
Функции. PACAP стимулирует секрецию гормона роста, АКТГ, инсулина, катехоловых аминов, а также выступает в роли нейромедиатора и модулятора синаптической передачи как в ЦНС, так и на периферии.
Рецепторы. Многие эндокринные клетки экспрессируют трансмембранные рецепторы PACAP. Несколько типов рецепторов посредством Gs активирует аденилатциклазу.
· Тип I (ген ADCYAP1). Обнаружены в гипоталамусе, стволовой части головного мозга, гипофизе, хромаффинной ткани, поджелудочной железе, яичках.
· Тип II (ген VIPR1) полностью соответствует обнаруженному в ЦНС рецептору типа 1 для VIP.
· Тип III найден в хромаффинных клетках надпочечников, связывает также VIP.

Влияние гипоталамических гормонов на аденогипофиз

Гипоталамические гормоны и дофамин оказывают эффекты на синтез и секрецию гормонов аденоцитами гипофиза (табл. 9-2).

Таблица 9-2. Эффекты гипоталамических нейрогормонов на секрецию гормонов аденогипофиза [17]

Гипоталамический нейрогормон

Гипофизарный гормон

Эффект

Тиролиберин

ТТГ, пролактин

­

Гонадолиберин

Гонадотрофины, пролактин?

­

Дофамин

Гонадотрофины, ТТГ, пролактин

¯

Кортиколиберин

АКТГ, меланокортины

­

Соматолиберин

СТГ

­

Соматостатин

СТГ, ТТГ, АКТГ

¯

Меланостатин

Меланотропины

¯

Пролактиностатин

Пролактин

¯

Гормоны задней доли

Гормоны задней доли — аргинин вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ), окситоцин, а также нейрофизины — синтезируются в нейросекреторных нейронах гипоталамуса. Гены OXT, аргинин вазопрессина и энкефалина В организованы в виде кластера и соединяются 12-килобазными фрагментами ДНК. Гены окситоцина и АДГ экспрессируются в многоотростчатых нейронах надзрительного и околожелудочкового ядер гипоталамуса, но в отдельных группах нервных клеток. Регулятор секреции окситоцина и АДГ — импульсная активность аксонов нейросекреторных нейронов. При этом окситоцин, как и АДГ, отщепляется от нейрофизинов. Содержащие гормоны мембранные пузырьки транспортируются по аксонам этих нейронов в составе гипоталамо-гипофизарного тракта в заднюю долю гипофиза, через аксо-вазальные синапсы гормоны секретируются в кровь.

Рис. 9-14. Гормоны задней доли гипофиза. [17]

Окситоцин
Ген OXT кодирует последовательности циклического нанопептида окситоцина (в молекуле -Cys1 и -Cys6 соединены мостиком) (рис. 9-14) и нейрофизина I. Нейрофизин I специфически связывает окситоцин. Синтез окситоцина поддерживается пролактином.
Функции. Мишени окситоцина — ГМК миометрия и миоэпителиальные клетки молочной железы. Окситоцин стимулирует сокращение ГМК миометрия в родах, при оргазме, в менструальную фазу. Окситоцин стимулирует продукцию и секрецию пролактина, секретируется при раздражении соска и околососкового поля, стимулирует сокращение миоэпителиальных клеток альвеол лактирующей молочной железы (рефлекс молокоотделения). Окситоцин регулирует поведенческую активность, связанную с беременностью и родами. Окситоцин также выполняет ряд других функций: участвует в фиксации памяти; в центральных ноцицептивных механизмах; в регуляции натрийуреза совместно с калликреин-кининовой системой почек. Окситоцин и вазопрессин (через рецептор VI) усиливают секрецию инсулина и глюкагона в поджелудочной железе.
Рецептор. Ген OXTR кодирует трансмембранный гликопротеин, связанный с G–белком. Экспрессия гена в ГМК миометрия матки существенно возрастает перед родами. Экспрессия рецепторов окситоцина в клетках почек поддерживается эстрогенами.
Аргинин вазопрессин
Ген ARVP кодирует аргинин вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ), нейрофизин II, а также гликопротеин неизвестной функции. Нейрофизин II специфически связывает АДГ. Aргинин вазопрессин — нанопептид C46H65N15O12S2 (рис. 9-11). Экспрессия АДГ происходит в части нейросекреторных нейронов околожелудочкового и надзрительного ядер гипоталамуса. Секрецию АДГ стимулируют: гиповолемия через барорецепторы каротидной области, гиперосмолярность через осморецепторы гипоталамуса, переход в вертикальное положение, стресс, состояние тревоги. Ингибируют секрецию алкоголь, a-адренергические агонисты, глюкокортикоиды. Одним из стимулов, вызывающих интенсивную секрецию АДГ, является уменьшение объёма циркулирующей крови. Снижение объёма крови на 15–20% может приводить к возрастанию секреции АДГ в 50 раз выше нормы. Это происходит следующим образом. Предсердия, в особенности, правое предсердие, имеют рецепторы растяжения, возбуждаемые переполнением кровью. Возбуждённые рецепторы посылают сигналы в мозг, вызывая торможение секреции АДГ. В случае малого наполнения кровью предсердий импульсация отсутствует, что приводит к значительному повышению секреции АДГ. Кроме предсердных рецепторов растяжения, в стимуляции секреции АДГ принимают участие барорецепторы каротидного синуса и дуги аорты, а также механорецепторы сосудов лёгких.
· Дефекты гена AVP приводят к развитию т.н. нейрогипофизарного (центрального) несахарного диабета.
· Внегипоталамическая секреция АДГ возможна в клетках злокачественных опухолей (например, овсяно-клеточная карцинома лёгкого, рак поджелудочной железы).

Десмопрессин — синтетическое производное АДГ — 1-(3-меркаптопропаноевая кислота)-8-D–АДГ [1-дезамино-8D–аргинин вазопрессин], C46H64N14O12S2. Десмопрессин — мощное антидиуретическое средство, а также стимулирует освобождение фактора фон Виллебранда.

Функции. Аргинин вазопрессин оказывает антидиуретический (регулятор реабсорбции воды в собирательных трубочках почки) и сосудосуживающий (вазоконстриктор) эффекты. Оба эффекта гормона приводят к повышению системного АД. Главная функция АДГ — регуляция обмена воды (поддержание постоянного осмотического давления жидких сред организма). Обмен воды происходит в тесной связи с обменом натрия.
· Обмен воды. При температуре окружающей среды +18 °C потребление воды составляет примерно 700 мл/день. Если потребление меньше потерь, то повышается осмолярность жидкостей организма. Нормальный ответ на потерю воды — жажда. Нервный центр, контролирующий секрецию АДГ, расположен вблизи от центра жажды и отвечает на повышение тонуса жидкостей организма. Из 200 л воды/сутки, фильтрующейся в клубочках почки, 125 л реабсорбируется в проксимальных канальцах нефрона. Клубочковый фильтрат, не реабсорбированный в проксимальных канальцах, поступает в петлю Хенле нефрона, где реабсорбция натрия без реабсорбции воды вызывает разведение мочи и возрастание концентрации растворённых веществ в интерстиции мозговой части почек. Вода, достигшая собирательных трубочек, реабсорбируется под влиянием АДГ (АДГ увеличивает проницаемость для воды) и экскретируется в его отсутствие (снижение проницаемости). Таким образом, АДГ влияет на осмолярность мочи.
· Обмен натрия

à Гипонатриемия. Гипонатриемией обозначают концентрацию натрия в сыворотке ниже 135 мэкв/л. Псевдогипонатриемия (изотоническая гипонатриемия) возникает при переходе воды из внутриклеточной жидкости во внеклеточную. Переход обусловлен наличием осмотически активных частиц (например, глюкозы) в жидкости внеклеточного пространства. Концентрация натрия в сыворотке уменьшается, но осмолярность внеклеточной жидкости остаётся нормальной или даже выше нормы. Истинная гипонатриемия (гипотоническая гипонатриемия) имеет клиническое значение, когда концентрация натрия в сыворотке становится менее 125 мэкв/л, а осмолярность сыворотки — ниже 250 мосм/кг.

Ä Причины гипонатриемий

Ú Уменьшенное выделение воды почками: сниженная скорость фильтрации в почечных тельцах; повышенная реабсорбция в проксимальных канальцах; повышенная реабсорбция воды в собирательных трубочках вследствие неосмотической стимуляции секреции АДГ.

Ú Потребление жидкости в количестве более 1 л/час превышает экскреторную способность почек и приводит к гипонатриемии.

Ä Синдром неадекватной секреции АДГ (СНАДГ) возникает вследствие высвобождения неосмотически стимулированного АДГ при ряде состояний. Так, некоторые опухоли вырабатывают АДГ-подобный пептид, особенно — овсяно-клеточная карцинома лёгкого. Чрезмерное высвобождение АДГ происходит после эпилептических припадков, а также у больных с травмой мозга, опухолями головного мозга и психическими заболеваниями. У лиц с дефицитом глюкокортикоидов может наблюдаться чрезмерное высвобождение АДГ, возникающее вследствие отсутствия ингибирования глюкокортикоидами секреции АДГ. Лекарственные препараты — клофибрат, тиазидные диуретики, фенитоин — также могут вызвать неадекватную секрецию АДГ. При идиопатическом СНАДГ явной причины СНАДГ нет, и в то же время наблюдается гипонатриемия; это состояние возможно при повышенной секреции АДГ в пожилом возрасте.

à Гипернатриемия — повышение концентрации натрия в крови выше 155 мэкв/л. При гипернатриемии увеличение осмолярности внеклеточной жидкости вызывает движение воды из клеток, что приводит к их обезвоживанию.

Ä Причины гипернатриемии

Ú Причины внепочечные — снижение потребления воды; повышение потерь через кожу (например, профузное потоотделение, ожоги, обширные воспалительные повреждения кожи); повышение потерь через ЖКТ (например, диарея, длительная рвота).

Ú Причины почечные. Наличие осмолярно активных веществ в клубочковом фильтрате предупреждает реабсорбцию воды и натрия и приводит к возрастанию потерь воды с почками. Гипергликемия с глюкозурией — частая причина осмотического диуреза. Так как потери воды относительно больше, чем потери натрия, концентрация натрия в сыворотке при осмотическом диурезе прогрессивно увеличивается. Снижение эффектов АДГ (разные формы несахарного диабета).

· Несахарный диабет — состояние, характеризующееся неспособностью концентрировать мочу, несмотря на нормальный осмотический градиент в почках. Суточный диурез может достигать 10–15 литров. Осмолярность мочи низка (около 100 мосмоль/л). Различают центральный (гипофизарный) и нефрогенный несахарный диабеты.

à Центральный несахарный диабет развивается при дефиците АДГ.

à Нефрогенный несахарный диабет обусловлен отсутствием ответа почек на АДГ либо вследствие дефекта рецептора АДГ, либо дефекта водных каналов — аквапоринов (см. главу 2 и главу 14). Нефрогенный несахарный диабет (тип II) — следствие мутации гена аквапорина 2.

Рецепторы АДГ относят к связанным с G–белком трансмембранным гликопротеинам. Взаимодействие аргинин вазопрессина с его рецепторами приводит к стимуляции фосфолипазы С, образованию фосфатидилинозитола и увеличению содержания внутриклеточного Ca2+. В конечном итоге в клетке-мишени начинают функционировать водные каналы — встраивающиеся в плазмолемму молекулы аквапорина. Выделено три подтипа рецепторов — VIa, VIb, V2.
VIa. Этот подтип экспрессируется в разных клетках, реализуя многочисленные эффекты аргинин вазопрессина: гепатоцитах (стимуляция гликогенолиза); сосудистых ГМК (сосудосуживающий эффект); тромбоцитах (агрегация кровяных пластинок); нейронах ЦНС.
VIb. Эти рецепторы обнаружены в аденогипофизе (модуляция секреции АКТГ, a-эндорфина и пролактина).
V2. Подтип V2 экспрессируется только в почке.

Нефрогенный несахарный диабет (тип I) — следствие мутаций гена для рецептора подтипа V2.

Нейрофизины
Нейрофизины I и II кодируются генами окситоцина и АДГ соответственно. Нейрофизины относят к связывающим окситоцин и АДГ белкам.

Орексины

В латеральном гипоталамусе расположены нейроны, синтезирующие орексины (OX) (гипокретины, HCRT). Ген HCRT кодирует гипоталамический нейропептид, при протеолизе которого образуются орексин A и орексин B, продуцируемые нейросекреторными клетками латерального гипоталамуса. В клетках орексины ассоциированы с гранулярной эндоплазматической сетью в перикарионе, а также с большими гранулярными пузырьками в синапсах. Взаимодействуя с комплексом orphan G–белок рецепторов HCRTR1 и HCRTR2 клеток-мишеней, орексины функционируют как регуляторы сна и бодрствования, участвуют в регуляции пищевого поведения, обмене веществ, поддержании гомеостаза. Дефекты HCRT приводят к недостаточности орексинов и развитию нарколепсии. Орексин A участвует в формировании особенностей поведения, связанных с кокаиновой зависимостью.

эпифиз

Шишковидная железа — небольшой (5–8 мм) конической формы вырост промежуточного мозга, соединённый ножкой со стенкой третьего желудочка.
Капсула образована соединительной тканью мягкой мозговой оболочки. От капсулы отходят перегородки, содержащие кровеносные сосуды и сплетения симпатических нервных волокон. Эти перегородки не полностью разделяют тело железы на дольки.
Паренхима органа состоит из пинеалоцитов и интерстициальных (глиальных) клеток. В интерстиции присутствуют отложения солей кальция, известные как «мозговой песок» (corpora arenacea).
Иннервация: орган снабжён многочисленными постганглионарными нервными волокнами от верхнего шейного симпатического узла.
Функция органа у человека изучена слабо, хотя железа у ряда позвоночных выполняет различные функции [например, у некоторых амфибий и рептилий эпифиз содержит фоторецепторные элементы (т.н. теменной глаз)], иногда бездоказательно переносимые на человека. Эпифиз у человека, скорее всего, — звено реализации биологических ритмов, в т.ч. околосуточных.

Пинеалоциты

Пинеалоциты содержат крупное ядро, хорошо развитую гладкую эндоплазматическую сеть, элементы гранулярной эндоплазматической сети, свободные рибосомы, комплекс Гольджи, множество секреторных гранул, микротрубочки и микрофиламенты.
Контакты пинеалоцитов. Многочисленные длинные отростки пинеалоцитов заканчиваются расширениями на капиллярах и среди клеток эпендимы. В концевых отделах части отростков присутствуют непонятного назначения структуры — плотные трубчатые элементы, окружённые т.н. синаптическими сфероидами.
Гормон мелатонин (N–ацетил-5-метокситриптамин, рис. 9-15) синтезируется и секретируется в цереброспинальную жидкость и в кровь преимущественно в ночные часы.
Серотонин (5-гидрокситриптамин) синтезируется преимущественно в дневные часы (рис. 9-15).

Рис. 9-15. Мелатонин и серотонин. [17]

Интерстициальные клетки

Интерстициальные клетки напоминают астроциты, имеют многочисленные ветвящиеся отростки, округлое плотное ядро, элементы гранулярной эндоплазматической сети и структуры цитоскелета: микротрубочки, промежуточные филаменты и множество микрофиламентов.

Околосуточный ритм

Циркадианный ритм — один из биологических ритмов (суточная, помесячная, сезонная и годовая ритмика), скоординированный с суточной цикличностью вращения Земли; несколько не соответствует 24 часам. Многие процессы, в т.ч. гипоталамическая нейросекреция, подчиняются околосуточному ритму.
Механизмы околосуточного ритма
Изменения освещённости через зрительный тракт оказывают влияние на разряды нейронов надперекрёстного ядра (nucleus suprachiasmaticus) ростро-вентральной части гипоталамуса. Надзрительное ядро содержит т.н. эндогенные часы — неизвестной природы генератор биологических ритмов (включая околосуточный), контролирующий продолжительность сна и бодрствования, пищевое поведение, секрецию гормонов и т.д. Сигнал генератора — гуморальный фактор, секретируемый из надзрительного ядра (в т.ч. в цереброспинальную жидкость). Сигналы от надзрительного ядра через нейроны околожелудочкового ядра (n. paraventricularis) активируют преганглионарные симпатические нейроны боковых столбов спинного мозга (columna lateralis). Симпатические преганглионары активируют нейроны верхнего шейного узла. Постганглионарные симпатические волокна от верхнего шейного узла секретируют норадреналин, взаимодействующий с a- и b-адренорецепторами плазмолеммы пинеалоцитов. Активация адренорецепторов приводит к увеличению внутриклеточного содержания цАМФ и экспрессии гена CREM, а также к транскрипции арилалкиламин-N–ацетилтрансферазы, фермента синтеза мелатонина.
Суточная периодичность содержания цАМФ, изоформ CREM, активности арилалкиламин-N–ацетилтрансферазы — результат функционирования эндогенных часов и их модуляции освещённостью.

Щитовидная железа

Щитовидная железа секретирует регуляторы основного обмена — йодсодержащие гормоны — трийодтиронин3) и тироксин4), а также кальцитонин, один из эндокринных регуляторов обмена Ca2+. Йодсодержащие гормоны вырабатывают эпителиальные клетки стенки фолликулов, кальцитонин — светлые клетки. Две пары паращитовидных желёз (верхние и нижние), секретирующие антагонист кальцитонина — паратиреокрин, почти всегда анатомически тесно связаны с щитовидной железой.

развитие

Щитовидная железа образуется первой из всех эндокринных желёз. Эндокринные клетки щитовидной железы имеют двоякое происхождение: стенка глотки и нервный гребень.

Энтодерма глоточных карманов

Эпителий бранхиогенной группы желёз (щитовидная, вилочковая, околощитовидные) развивается из энтодермы глоточных карманов. Зачаток щитовидной железы в виде выпячивания крыши глотки между первой и второй парами глоточных карманов (у корня языка) возникает на 3–4й неделе внутриутробного развития (рис. 9-16). Эпителиальный зачаток железы растёт вентральнее хрящей гортани и к 7й неделе достигает места окончательной локализации, формируя две доли и перешеек. Зачаток железы сначала связан с глоткой при помощи полого щито-язычного протока (ductus thyroglossus), открывающегося на поверхности корня языка (позднее — foramen coecum). Нормально этот тяж дегенерирует (при неполной дегенерации эпителиального тяжа по его протяжению могут возникать шейные кисты). Часть клеток тяжа может образовать функционально активные островки эндокринной ткани, расположенные вне железы. Пирамидальная доля железы — наиболее близкий к телу железы остаток тяжа (встречается в 50%).

Рис. 9-16. Развитие щитовидной железы. А. На 24-й день внутриутробного развития  на вентральной стенке глоточного аппарата появляется тиреоидный дивертикул — зачаток щитовидной железы. Б. Вместе с развитием языка, хрящей гортани и подъязычной кости зачаток щитовидной железы опускается в область шеи. В. К 7-й неделе зачаток железы, оставаясь связанным с поверхностью языка язычно-щитовидным тяжем, достигает места окончательной локализации железы. Затем язычно-щитовидный тяж дегенерирует, но может стать источником кист, островков железистой ткани или даже дополнительной пирамидной доли щитовидной железы. [150]

Гистогенез

Первоначально зачаток железы представлен плотным скоплением эпителиальных клеток. В результате врастания в железу сосудов и клеток мезенхимы образуются эпителиальные тяжи, которые к 10-й неделе развития распадаются на отдельные группы клеток. Далее в клеточных скоплениях формируется полость, при этом клетки организуются в один слой, окружая полость. Дифференцировку фолликулярных клеток (тироцитов) поддерживают транскрипционные факторы TTF1, TTF2, и Pax8, которые активируют гены тироглобулина, тиропероксидазы, Na+/I-котранспортёра NIS (Natrium/Iodide Symporter) и рецепторов ТТГ. Синтезирующие кальцитонин светлые клетки (С-клетки) щитовидной железы развиваются из нервного гребня.

Функциональное созревание

В конце 3-го месяца развития плода начинается синтез йодсодержащих гормонов, появляющихся в амниотической жидкости. Содержание T3 + T4 амниотической жидкости меньше T3 + T4 крови матери, а содержание т.н. реверсивного rT3 [(обратный) Т3, 3,3',5'-трийодтиронин (от англ. reverse)] амниотической жидкости много выше rT3 крови матери. Это обстоятельство означает, что преобладающий йодсодержащий гормон плода — rT3. Измерение rT3 в амниотической жидкости используют для диагностики возможной недостаточности функции щитовидной железы (гипотиреоидизм плода).

Морфология щитовидной железы

Щитовидная железа складывается из двух основных частей — паренхимы и стромы (рис. 9-16А).

Рис. 9-16А. Щитовидная железа. Стенка фолликулов (1) состоит из одного слоя тиреоцитов (2). В полости фолликула находится коллоид (3). От соединительнотканной капсулы внутрь органа отходят септы (4), содержащие кровеносные сосуды. Окраска гематоксилином и эозином.

Паренхима

Паренхима щитовидной железы (эндокринная функция) — совокупность секретирующих тиреоидные гормоны клеток и С-клеток, синтезирующих кальцитонин. И те, и другие входят в состав фолликулов и скоплений межфолликулярных клеток.

Фолликулы

Фолликулы (9-16А) — различной величины и формы (преимущественно округлые) пузырьки, содержащие коллоид. Стенку фолликулов образуют эпителиальные фолликулярные клетки (синтез T4 и T3), прикреплённые к базальной мембране. Между базальной мембраной и фолликулярными клетками встречаются более крупные светлые клетки (синтез кальцитонина).

Фолликулярные клетки

Тироциты образуют стенку фолликула и формируют его содержимое, синтезируя и секретируя в коллоид тироглобулин. Тиропероксидаза и рецептор N–ацетилглюкозамина (другие специфические для фолликулярных клеток белки) также синтезируются в фолликулярных клетках.
Функции. Основная функция фолликулярных клеток — синтез и секреция T4 и T3 — складывается из многих процессов: образование тироглобулина ® секреция тироглобулина в полость фолликула ® поглощение йода ® окисление йода ® йодирование тироглобулина в полости фолликула ® эндоцитоз и расщепление тироглобулина ® секреция T3 и T4. Функцию фолликулярных клеток стимулирует тиротропин. Эндокринную функцию щитовидной железы характеризует тиреоидный статус (см. далее).
Форма клеток (от низкой кубической до цилиндрической) эпителиальной стенки фолликула зависит от интенсивности их функционирования: высота клеток пропорциональна напряжённости осуществляемых в них процессов.
Полярная дифференцировка эпителиальных клеток выражена хорошо.
Базальная часть клеток содержит ядро, гладкий и шероховатый эндоплазматический ретикулум. В плазмолемму встроены связанные с G–белком рецепторы ТТГ, Na+/I--котранспортёр. Возможна складчатость плазмолеммы (отражает интенсивность обмена между клетками и кровеносными капиллярами — захват йода, поступление метаболитов, секреция гормонов).
Латеральная часть клеток содержит межклеточные контакты, предупреждающие просачивание коллоида.
Апикальная часть содержит выраженный комплекс Гольджи (формирование секреторных пузырьков, присоединение углеводов к тироглобулину), разные типы пузырьков [секреторные (содержат тироглобулин), окаймлённые (незрелый тироглобулин из полости фолликула поступает в клетку для рециклизации и выведения в кровоток), эндоцитозные (содержат зрелый тироглобулин для его последующей деградации в фаголизосомах)], микроворсинки (увеличение поверхности обмена между клетками и полостью фолликула). Апикальная плазмолемма содержит рецепторы N–ацетилгалактозамина (связывание незрелого тироглобулина для его интернализации путём опосредованного этими рецепторами эндоцитоза), рецепторы мегалина (из семейства рецепторов липопротеинов низкой плотности, ЛНП) (интернализация, трансцитоз и секреция в кровь тироглобулина), анионообменники семейства SAT (Sulfate-Anion Transporter) (перемещение йода из цитоплазмы клетки в полость фолликула). В связи с мембранными структурами апикальной части клеток находится тиропероксидаза.
· Тиропероксидаза катализирует окисление йодида (I-) в присутствии перекиси водорода (I+ H2O2 = I2 + 2H2O). Далее с участием тиропероксидазы путём йодирования тироглобулина синтезируются монойодтирозин (одна молекула йода включается в остаток тирозина) и дийодтирозин (две молекулы йода включаются в остаток тирозина), при этом связывание соседних йодированных остатков тирозина приводит к образованию T3 (монойодтирозин + дийодтирозин) и T4 (дийодтирозин + дийодтирозин).
· Дефекты экспрессии тиропероксидазы

à Альтернативный сплайсинг мРНК может быть причиной болезни Грэйвса.

à Врождённый гипотиреоидизм — наследуемое заболевание, при котором мутации гена тиропероксидазы характеризируются дефектами йодирования тироглобулина.

Митохондрии, лизосомы, фаголизосомы рассеяны по всей цитоплазме.

Продукция йодсодержащих гормонов

Синтез и секреция йодсодержащих гормонов включает несколько этапов (рис. 9-17).

Рис. 9-17. Биосинтез йодсодержащих гормонов. 1. Йод поступает в тироцит через Na+/I--котранспортёр. 2. Из цитоплазмы в полость фолликула йодид транспортируется через анионообменник SAT. 3. На границе апикальной мембраны тироцита и коллоида тиропероксидаза катализирует окисление йодида с образованием молекулы йода. 4. Тиропероксидаза катализирует йодирование остатков тирозина в молекуле тироглобулина с образованием монойодтирозина и дийодтирозина. 5. Синтез трийодтиронина и тетрайодтиронина. 6. Интернализация йодированного тироглобулина путём эндоцитоза. 7. Слияние эндоцитозного пузырька с лизосомой и деградация тироглобулина. 8. Высвобождение монойодтирозина, дийодтирозина, Т3 и Т4 в цитоплазму клетки. 9. Дейодирование и реутилизация монойодтирозина и дийодтирозина. 10. Секреция йодсодержащих гормонов в кровь. [114]

Поглощение йодида и образование йода. Ионы йода (I) из крови поступают в тиреоцит через базолатеральную мембрану при помощи Na+/I-котранспортёра. При этом содержание йодида в фолликулярных клетках становится в 50 раз выше, чем во внеклеточном пространстве. Далее из цитоплазмы тироцита йодид через анионообменник из семейства SAT в апикальной мембране клетки транспортируется в полость фолликула, где при участии тиропероксидазы подвергается окислению (I- + Н2О2 = I + 2H2O) с образованием молекулы йода.
Образование коллоида. Термин «коллоид» точно определяет физико-химическую природу содержимого фолликулов. Главный компонент (95%) — тироглобулин различной степени зрелости.
· Незрелый тироглобулин (не йодированный) — гликопротеин (660 кД), состоящий из двух идентичных мономеров (330 кД). Белок синтезируется и гликозилируется в гранулярной эндоплазматической сети. В комплексе Гольджи происходит модификация углеводных остатков; далее секреторные пузырьки, содержащие вновь синтезированный тироглобулин, транспортируются к апикальной мембране тироцита, через которую тироглобулин секретируется в полость фолликула.
· Созревание тироглобулина происходит примерно в течение двух суток путём йодирования по 3-й и/или 5-й позициям фенольного кольца остатка тирозина при помощи тиропероксидазы. Молекула тироглобулина содержит до 140 остатков тирозина, однако йодированию подвергаются менее 20 остатков.

à Монойодтирозин образуется при введении йода по одной позиции тирозила.

à Дийодтирозин образуется при введении йода по двум позициям тирозила. Гормональной активностью, как и монойодтирозин, не обладает; оба соединения выделяются из фолликулярных клеток, но быстро захватываются обратно и дейодинируются.

à Трийодотиронин образуется из монойодтиронина и дийодтиронина.

à Тироксин образуется из пары дийодтирозинов.

· Зрелый тироглобулин (полностью йодированный) — прогормон йодсодержащих гормонов, форма их хранения в коллоиде. Содержит монойодтирозин, дийодтирозин, Т3 и Т4.
Секреция гормонов. По мере необходимости зрелый тироглобулин путём жидко–фазного эндоцитоза в составе окаймлённых клатрином пузырьков поступает в цитоплазму тироцита. Эндоцитозные пузырьки сливаются с лизосомами, образуя фаголизосомы (рис. 9-19). В фаголизосомах тироглобулин расщепляется до аминокислот, а монойодтирозин, дийодтирозин, трийодтиронин и тетрайодтиронин освобождаются в цитоплазму. Далее Т3 и Т4 выделяются через базолатеральную мембрану в кровь, а монойодтирозин и дийодтирозин подвергаются дейодированию с помощью фермента дейодиназы и реутилизируются клеткой для синтеза нового тироглобулина.

Рециклизация тироглобулина обозначает циклы интернализации незрелого тироглобулина из коллоида в апикальную часть тироцитов и его секрецию в коллоид. Интернализация тироглобулина происходит путём опосредованного рецепторами N–ацетилгалактозамина эндоцитоза. При этом эндоцитозные пузырьки избегает сливания с лизосомами и таким образом могут вернуть содержимое обратно в полость фолликула.

Трансцитоз тироглобулина. Рецептор мегалина экспрессируется в апикальной мембране тироцита под контролем тиреотропного гормона. Мегалин связывается с тироглобулином и обеспечивает его интернализацию. Затем эндоцитозный пузырёк транспортируется из апикальной части клетки в базальную, где через базолатеральную мембрану происходит высвобождение тироглобулина и секреторного внеклеточного домена мегалина в кровь (трансцитоз). Считается, что с помощью трансцитоза элиминируется тироглобулин с низким содержанием Т3 и Т4.

Рис. 9-19. Интернализация тироглобулина. 1. Тироглобулин, поступивший в клетку путём жидко–фазного эндоцитоза, подвергается деградации в фаголизосомах. При этом в цитоплазму высвобождаются йодсодержащие гормоны, которые далее через базолатеральную мембрану выходят в кровь. 2. Тироглобулин секретируется обратно в полость фолликула путём экзоцитоза. опосредованного рецепторами N–ацетилгалактозамина, или расщепляется в фаголизосомах. 3. Связывание тироглобулина с рецепторами мегалина в апикальной мембране тироцита обеспечивает трансцитоз тироглобулина в базальную часть клетки и его дальнейшую секрецию в кровь.

Йодсодержащие гормоны

Тироксин (T4) и трийодтиронин (T3) (рис. 9-20) — водонерастворимые соединения, поэтому сразу после секреции в кровь гормоны образуют комплексы с транспортными белками плазмы, которые не только обеспечивают циркуляцию Т3 и Т4 в крови, но и предотвращают метаболизм и экскрецию гормонов. Йодсодержащие гормоны преимущественно соединяются с тироксин-связывающим глобулином и тироксин-связывающим преальбумином. Альбумин также может присоединять йодсодержащие гормоны, но с меньшей аффинностью.
· Тироксин-связывающий глобулин состоит из 4-х СЕ, взаимодействующих с одной молекулой Т3 или T4. В плазме тироксин-связывающий глобулин транспортирует 70% T3 и 65% T4.
· Преальбумин (транстиретин) состоит из 4-х СЕ, связывает одну молекулу гормона, но с меньшей аффинностью, чем тироксин-связывающий глобулин.

Рис. 9-20. Гормоны щитовидной железы. Щитовидная железа секретирует йодсодержащие гормоны (тироксин и трийодтиронин) и продукты экспрессии кальцитонинового гена (в т.ч. кальцитонин). [17]

Тироксин {b-[(3,5-дийодо-4-гидроксифенокси)-3,5-дийодофенил]аланин, или 3,5,3',5'-тетрайодтиронин, C15H11I4NO4, Mr 776,87} — основной йодсодержащий гормон, на долю T4 приходится не менее 90% секретируемых щитовидной железой йодсодержащих гормонов.
· Транспорт в крови. Не более 0,05% Т4 циркулирует в крови в свободной форме, практически весь тироксин находится в связанной с белками плазмы форме. Главный транспортный белок — тироксин-связывающий глобулин (связывает 65% Т4), на долю тироксин-связывающего преальбумина, а также альбумина приходится 35% Т4.
· Время циркуляции в крови (время полужизни) T4 около 7 дней, при гипертиреоидизме — 3–4 дня, при гипотиреоидизме — до 10 дней.
· L-форма тироксина физиологически примерно вдвое активнее рацемической (DL-тироксин), D–форма гормональной активности не имеет.
· Дейодирование наружного кольца тироксина (рис. 9-20), частично происходящее в щитовидной железе, осуществляется преимущественно в печени и приводит к образованию Т3.
· Дейодирование внутреннего кольца тироксина (рис. 9-20) происходит в щитовидной железе, преимущественно в печени и частично в почке, в результате образуется реверсивный Т3 (rT3), имеющий незначительную физиологическую активность.
Трийодотиронин [3,5,3’-трийодтиронин, или 4-(3-йодо-4-гидроксифенокси)-3,5-дийодофенилаланин, C15H12I3NO4, Mr 650,98]. На долю T3 приходится лишь 10% содержащихся в крови йодсодержащих гормонов, при этом Т3 более важен, чем тироксин, для реализации эффектов йодсодержащих гормонов.
· 5’-3’-Монодейодиназа. В щитовидной железе образуется около 15% циркулирующего в крови T3. Остальной трийодтиронин образуется при дейодировании наружного кольца тироксина, происходящем преимущественно в печени при помощи 5’-3’-монодейодиназы (рис. 9-20). В клетках-мишенях 5’-3’-монодейодиназа также катализирует превращение Т4 в Т3.
· Транспорт в крови. Не более 0,5% Т3 циркулирует в крови в свободной форме, практически весь трийодтиронин находится в связанной форме.
· Время циркуляции в крови (время полужизни) T3 около 1 суток.
· Физиологическая активность T3 примерно в четыре раза выше, чем тироксина.
Функции йодсодержащих гормонов многочисленны (табл. 9-3). Например, Т3 и Т4 повышают аппетит и увеличивают обменные процессы, ускоряют катаболизм белков, жиров и углеводов, необходимы для нормального развития ЦНС, стимулируют рост хряща и поддерживают рост кости, увеличивают частоту сердечных сокращений и сердечный выброс. Крайне разнообразные эффекты йодсодержащих гормонов на клетки-мишени (ими практически являются все клетки организма) объясняют увеличением синтеза белков и потребления кислорода.
· Синтез белков увеличивается в результате активации транскрипции генов-мишеней в клетках.
· Потребление кислорода возрастает в результате увеличенной активности Na+,K+-АТФазы. Т3 стимулирует транскрипцию генов для a и b СЕ Na+,K+-АТФазы.

Таблица 9-3. Физиологические эффекты йодсодержащих гормонов

Процессы

Низкое содержание гормонов (гипотиреоидизм)

Высокое содержание гормонов (гипертиреоидизм)

Основной обмен

¯

­

Метаболизм углеводов
Глюконеогенез
Гликогенолиз
Всасывание глюкозы


¯
¯
¯


­
­
­

Метаболизм белков
Синтез
Протеолиз


¯
¯


­
­

Метаболизм липидов
Липогенез
Липолиз
Сывороточный холестерин


¯
¯
­


­
­
¯

Потребление кислорода и теплопродукция

¯

­

Вегетативная нервная система

Нормальный уровень катехоламинов

­экспрессия b-адренорецепторов (повышенная чувствительность к катехоламинам при их нормальном уровне

Рецепторы тиреоидных гормонов относят к транскрипционным факторам. Известно не менее 3-х подтипов: a1, a2, b. Подтипы b1 и b кодируют онкогены ERBA1 и ERBA2 соответственно.
· Подтип a1 (онкоген ERBA1) экспрессируется преимущественно в ЦНС, практически отсутствует в печени.
· Подтип a2 экспрессируется в печени, почке, плаценте, мозге и других органах.
· Подтип b (онкоген ERBA2) экспрессируется во многих органах.
· Нечувствительность к тиреоидным гормонам. Известно около 40 дефектов генов рецепторов тиреоидных гормонов, приводящих на фоне различной выраженности гипертиреоидизма к развитию различных патологий: синдрома гиперактивности; периодической тахикардии; затруднённому обучению; низкорослости; глухоте.

Оценка функций щитовидной железы

Тиреоидный статус определяет эндокринную функцию щитовидной железы. Эутиреоидия — отсутствие отклонений. Заболевание щитовидной железы можно предположить при появлении симптомов недостаточности эндокринной функции (гипотиреоз), избыточных эффектов тиреоидных гормонов (гипертиреоз) либо при очаговом или диффузном увеличении щитовидной железы (зоб).
· Гипотиреоз

à Врождённый (первичный) гипотиреоидизм — относительно частая патология (1 на 4.000 новорождённых). Раннее выявление патологии может предотвратить развитие серьёзных неврологических осложнений. Разработаны методы массового обследования тиреоидного статуса. В отечественной практике оценка проводится по уровню ТТГ на 5-й день жизни.

à Ювенильный (приобретённый) гипотиреоидизм. Приобретённым называют гипотиреоидизм, проявляющийся после первого года жизни. Ювенильный гипотиреоидизм чаще встречается у девочек. Наиболее распространённая причина — аутоиммунное поражение щитовидной железы. Для лечения проводят заместительную терапию (синтетический L-тироксин).

à Тиреоидит Хасимото (хронический лимфоцитарный тиреоидит) — частое аутоиммунное заболевание, поражающее в основном женщин. У большинства больных находят АТ к тиропероксидазе.

· Гипертиреоз

à Болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) — наиболее частая причина гипертиреоза. Это аутоиммунное заболевание, при котором тиреоид-стимулирующие Ig связываются с рецепторами ТТГ на фолликулярных клетках щитовидной железы, что приводит к диффузному увеличению железы и стимуляции выработки тиреоидных гормонов.

à Болезнь Пламмера (узловой токсический зоб) встречается реже, чем болезнь Грейвса, и обычно у пожилых лиц.

· Узелки в щитовидной железе выявляют у 1% лиц в возрасте около 20 лет и у 5% лиц в возрасте около 60 лет; рак обнаруживают в 10-20% обследованных узелков. Узелки щитовидной железы могут быть аденомами, кистами, локализованными участками хронического тиреоидита, коллоидными узелками, геморрагической некротической тканью или карциномой.
Исследования функции щитовидной железы
· Радиоиммунологический анализ позволяет прямо измерять содержание Т3, Т4, ТТГ. При этом следует учитывать соотношение между свободными и связанными формами гормонов.
· Поглощение гормонов смолами — широко используемый непрямой метод определения связывающих гормоны белков.
· Индекс свободного тироксина — оценка свободного Т4 с учётом содержания связывающих гормоны белков.
· Тест стимуляции ТТГ тиролиберином определяет секрецию в кровь тиротропина в ответ на внутривенное введение тиролиберина.
· Тесты выявления АТ к рецепторам ТТГ выявляют гетерогенную группу Ig, связывающихся с рецепторами ТТГ эндокринных клеток щитовидной железы и изменяющих её функциональную активность.

Аутоантитела обнаружены и к другим белкам щитовидной железы (например, к тиропероксидазе). Имеются также наследуемые формы аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.

· Сканирование щитовидной железы при помощи изотопов технеция (99mТс) позволяет выявить области пониженного накопления радионуклида (холодные узлы), обнаружить эктопические очаги щитовидной железы или дефект паренхимы органа. 99mТс накапливается только в щитовидной железе, период полувыведения составляет всего 6 часов.
· Исследование поглощения радиоактивного йода при помощи йода-123 (123I) и йода-131 (131I).

С-клетки

С-клетки в составе фолликулов называют также парафолликулярными клетками. В них происходит экспрессия кальцитонинового гена CALC1, кодирующего кальцитонин, катакальцин и относящийся к кальцитониновому гену пептид a. С-клетки крупнее тироцитов, в составе фолликулов расположены, как правило, одиночно. Морфология этих клеток характерна для клеток, синтезирующих белок на экспорт (присутствуют шероховатая эндоплазматическая сеть, комплекс Гольджи, секреторные гранулы, митохондрии). На гистологических препаратах цитоплазма С-клеток выглядит светлее цитоплазмы тироцитов, отсюда их название — светлые (clear) клетки.
Кальцитонин и другие пептиды кальцитониновых генов CALC. Известно три гена кальцитонина. CALC1 и CALC2 кодируют последовательности Са2+-регулирующих гормонов и относящихся к кальцитониновому гену пептидов. Транскрипты подвергаются альтернативному сплайсингу, что приводит к органоспецифичному синтезу разных пептидов. CALC3 — не транскрибируемый псевдоген.
· Ген CALC1 содержит последовательности пептидных гормонов кальцитонина (экзон 4), катакальцина и (относящегося к кальцитониновому гену) пептида a (экзон 5). В нормальной щитовидной железе экспрессируются последовательности регуляторов Са2+ — кальцитонина и катакальцина, пептид a нормально в щитовидной железе не экспрессируется.

Медуллярная карцинома щитовидной железы развивается из С-клеток, в её клетках синтезируются все три пептида.

· Ген CALC2 содержит последовательности разных пептидов, включая кальцитонин и (относящийся к кальцитониновому гену) пептид b.
Гормоны
· Кальцитонин — пептид, содержащий 32 аминокислотных остатка, Mr 3421. В клинике применяют синтетические аналоги гормона человека, свиньи, лосося.

à Регулятор экспрессии — Са2+ плазмы крови, внутривенное его введение существенно увеличивает секрецию кальцитонина.

à Функции кальцитонина, как одного из регуляторов кальциевого обмена, определяют как антагонистические функциям гормона паращитовидной железы.

Ä Уменьшение содержания Са2+ в крови (паратиреокрин увеличивает содержание Са2+).

Ä Ингибирование резорбтивной активности остеокластов (ПТГ усиливает резорбцию кости).

Ä Усиление почечной экскреции Са2+, фосфатов и Na+ (уменьшается их реабсорбция в канальцах почки).

Ä Желудочная и панкреатическая секреция. Кальцитонин уменьшает кислотность желудочного сока и содержание амилазы и трипсина в соке поджелудочной железы.

à Рецептор кальцитонина (ген CALCR) относится к рецепторам, связанным с G–белком. При взаимодействии кальцитонина с рецептором в остеокластах происходит увеличение содержания цАМФ, снижающее активность остеокластов. Антиостеокластное действие кальцитонина учитывается при лечении болезни Педжета, характеризующейся повышенной активностью остеокластов.

à Семейный полиэндокринный аденоматоз (СПЭА). При некоторых формах СПЭА развивается продуцирующая кальцитонин медуллярная карцинома щитовидной железы.

· Карбокальцитонин (рис. 9-20) — синтетический аналог кальцитонина, C148H244N42O47, Mr 3.363,821, значительно устойчивее кальцитонина.
· Катакальцин — пептид, состоящий из 21 аминокислотного остатка, имеет те же функции, что и кальцитонин.
Относящиеся к кальцитониновому гену пептиды (CGRP) a и b (37 аминокислот) экспрессируются в ряде нейронов ЦНС и периферической нервной системы (особенно в связи с кровеносными сосудами). Их функции — участие в ноцицепции, пищевом поведении, в регуляции тонуса ГМК сосудов (вазодилатация), бронхов (бронхоконстрикция); CGRP подавляют моторику желудка и перистальтику кишечника. Рецепторы этих пептидов относятся к рецепторам, связанным с G–белком, они найдены в ЦНС, сердце, плаценте.

Хюртля клетки

Иногда (например, при болезни Хасимото) в составе стенки фолликулов или между фолликулами находят крупные клетки с зернистой оксифильной цитоплазмой, содержащие много митохондрий — онкоциты, или клетки Хюртля (Гюртля, также Асканази–Хюртля).

Межфолликулярные клетки

К паренхиме щитовидной железы, помимо образующих фолликулы клеток, относятся также островки клеток, расположенные между фолликулами. Островки образованы способными синтезировать йодсодержащие гормоны клетками (малодифференцированные тироциты, формирующие новые фолликулы), а также С-клетками.

Строма

Строма состоит из вспомогательных структур (капсула, интерстиций, нервные и сосудистые элементы). Капсула сформирована из плотной волокнистой соединительной ткани. От капсулы отходят тяжи (стандартное наименование — септы, или трабекулы) плотной волокнистой соединительной ткани, содержащие кровеносные и лимфатические сосуды, нервы.

Интерстиций

Пространство органа заполняет поддерживающий элементы паренхимы каркас из рыхлой волокнистой соединительной ткани с кровеносными и лимфатическими сосудами, отдельными нервными волокнами и их окончаниями.

Кровоток

Кровоток железы интенсивен и сопоставим с кровоснабжением мозга, перфузией крови через почки и печень. Кровеносные капилляры фенестрированного типа контактируют с эндокринными клетками паренхимы.

Иннервация

Соматическая чувствительная. В железе найдены чувствительные нервные окончания, образованные ветвлениями периферических отростков чувствительных нейронов.
Двигательная вегетативная (симпатическая и парасимпатическая). Преобладают сопровождающие кровеносные сосуды и иннервирующие их ГМК варикозные ветвления постганглионарных симпатических нейронов. Эффекты вегетативной иннервации на эндокринную функцию незначительны.

ОколощитовиднЫЕ железы

Четыре небольшие паращитовидные железы расположены на задней поверхности и под капсулой щитовидной железы. Эпителий нижних двух паращитовидных желез развивается из энтодермы третьей пары глоточных карманов, верхних двух — из четвёртой пары. Функция желёз — синтез и секреция Са2+-регулирующего пептидного гормона паратиреокрина (паратиреоидного гормона, ПТГ). ПТГ вместе с кальцитонином и катакальцином, а также витамином D регулирует обмен кальция и фосфатов.

Строение

Каждая из 4-х желёз имеет собственную тонкую капсулу, от которой отходят перегородки (септы), содержащие кровеносные сосуды. Паренхима, образованная тяжами и островками эпителиальных клеток (рис. 9-20А), содержит два типа клеток — главные и оксифильные.

Рис. 9-20А. Паращитовидная железа. Паренхима состоит из тяжей эпителиальных секреторных клеток (1), между которыми проходят кровеносные капилляры. В прослойке соединительной ткани виден кровеносный сосуд (2). Окраска гематоксилином и эозином.

Главные клетки

Главные клетки имеют базофильную цитоплазму (развита гранулярная эндоплазматическая сеть), комплекс Гольджи, мелкие митохондрии и секреторные гранулы диаметром 200–400 нм, содержащие ПТГ.

Семейный полиэндокринный аденоматоз (СПЭА) — опухоли в двух и более эндокринных железах, чаще в островковой части поджелудочной железы и в паращитовидной железе (источник — главные клетки); нередко сопровождаются повышением желудочной секреции и образованием пептических язв желудка.

Оксифильные клетки

Оксифильные клетки равномерно распределены в паренхиме железы или образуют небольшие скопления, содержат крупные митохондрии, слабо выраженный комплекс Гольджи и умеренно развитую гранулярную эндоплазматическую сеть. Функция оксифильных клеток неизвестна, их число с возрастом увеличивается.

Жировые клетки

Жировые клетки всегда присутствуют в железе, с возрастом их количество увеличивается.

Функции

паратиреоидный гормон

Паратиреокрин (паратирин, паратгормон, гормон паращитовидной железы, ПТГ) поддерживает гомеостаз кальция и фосфатов (рис. 9-21).
· Ген PTH кодирует прогормон, процессируемый конвертазой (фурин) до мРНК ПТГ.

Мутации. Известно несколько мутаций гена PTH, приводящих к развитию гипопаратиреоидизма.

· Структура. ПТГ — полипептид из 84 аминокислотных остатков.
Подобный ПТГ гормон (ген PTHLH) — полипептид, имеющий идентичные аминокислотные последовательности с ПТГ.

Ú Гиперкальциемия при злокачественных опухолях, вероятно, связана с ПТГ-подобными эффектами этого гормона.

Ú Антипролиферативная активность полипептида (гормон расценивают как регулятор пролиферации эпидермиса) изучается как свойство, пригодное для лечения псориаза.

Регулятор экспрессии ПТГ — ионы Са2+, взаимодействующие с трансмембранными рецепторами главных клеток паращитовидных желёз. Са2+ сыворотки регулирует секрецию ПТГ по механизму отрицательной обратной связи.

Рецептор Ca2+ паращитовидной железы (Ca2+-сенсор, ген PCAR1) относится к вмонтированным в плазмолемму главных клеток гликопротеинам, связанным с G–белком. Аффинность рецептора усиливается по мере увеличения концентрации Са2+ в плазме. Активация Ca2+-сенсора и Gaq стимулируют образование двух вторых посредников — диацилглицерола (DAG) и инозитол 1,4,5 трифосфата (IP3). DAG активирует протеинкиназу С, а IP3 опосредует выход ионов Ca2+ из внутриклеточных депо. В главных клетках паращитовидных желёз, в отличие от других эндокринных клеток, повышение содержания внутриклеточного Са2+ и активация протеинкиназы С блокируют синтез паратирина.

· Гипокальциемия усиливает секрецию ПТГ.
· Гиперкальциемия уменьшает секрецию ПТГ.
· Витамин D3. Взаимодействие комплекса «рецептор–витамин D» с регуляторным элементом гена PTH уменьшает транскрипцию гена.
· Мутации Ca2+-сенсора — причина развития семейной формы гипокальциурической гипокальциемии, тяжёлого гиперпаратиреоидизма новорождённых.

Рис. 9-21. Эффекты ПТГ для поддержания гомеостаза кальция. [17]

Функции. ПТГ поддерживает гомеостаз Ca2+. Паратиреокрин увеличивает содержание Ca2+ в плазме, усиливая его вымывание из костей, реабсорбцию в канальцах почки и всасывание в кишечнике (рис. 9-21).
Рецептор ПТГ и подобного ПТГ гормона (ген PTHR) — трансмембранный гликопротеин, имеющий выраженную гомологию с рецептором кальцитонина. При связывании лигандов с рецептором в клетках-мишенях (костная ткань и почка) происходит увеличение внутриклеточного содержания цАМФ.
· Костная ткань. ПТГ связывается с рецепторами в мембране остеобластов, стимулируя секрецию колониестимулирующего фактора макрофагов (M-CSF) и секреторной формы белка RANKL. M-CSF стимулирует дифференцировку моноцитов в макрофаги и экспрессию рецептора RANK. Взаимодействие RANKL с RANK в мембране макрофагов стимулирует дифференцировку и слияние остеокластов. Активированные остеокласты усиливают резорбцию кости и, как следствие, повышают содержание Ca2+ во внутренней среде организма.

Мутации гена PTHR приводят к развитию метафизарной хондродисплазии.

· Почка. Рецепторы ПТГ преимущественно сосредоточены в базолатеральной мембране эпителиальных клеток проксимальных и дистальных извитых канальцев нефрона. ПТГ усиливает реабсорбцию кальция и уменьшает реабсорбцию фосфатов в канальцах почки. В эпителии канальцев почки паратирин стимулирует синтез 1a-гидроксилазы, которая катализирует образование кальцитриола (активной формы витамина D3), усиливающего всасывание Ca2+ и фосфатов в кишечнике.
· Тиреоидэктомия. В силу того, что паращитовидные железы топографически связаны с щитовидной железой, при хирургической резекции последней существует опасность удаления паращитовидных желёз. При этом развиваются симптомы выпадения функции паращитовидной железы: гипокальциемия, тетания, судороги, возможна смерть.

Обмен кальция и фосфора

Гомеостаз Ca2+ и фосфора поддерживается адекватным поступлением в организм кальция, фосфора и витамина D, нормальной минерализацией скелета, основного резервуара фосфатов и кальция.

Гомеостаз кальция

Кальций находится в сыворотке в трёх формах. Около 40% связано с белком, около 5–15% находится в комплексе с такими анионами, как цитрат и фосфат, а оставшаяся часть находится в несвязанной форме в виде ионов кальция (Са2+). Кальций сыворотки в ионизированной форме имеет наиболее важное клиническое значение. Уровень сывороточного кальция в норме у мужчин достигает 10,5 мг% и 10,2 мг% у женщин.
Регуляторы. Сывороточную концентрацию Са2+ и фосфатов регулируют ПТГ, антагонистичный ему по эффектам тирокальцитонин, гормональные формы витамина D, отчасти эстрогены.
· Паратиреокрин увеличивает содержание кальция в сыворотке, активируя остеокласты и усиливая канальцевую реабсорбцию Ca2+ в почках.
· Кальцитриол усиливает экспрессию белков–транспортёров Ca2+ и фосфатов в эпителиальных клетках кишечника. Образование кальцитриола стимулируют ПТГ и гипофосфатемия, подавляет — гиперфосфатемия.
· Кальцитонин подавляет резорбцию костей и усиливает экскрецию кальция в почках; его эффекты на сывороточный Ca2+ противоположны эффекту ПТГ.
· Эстрогены поддерживают массу костной ткани. У женщин в постменопаузе дефицит эстрогенов характеризуется развитием остеопороза. Кальцитонин предлагается в качестве терапевтического средства женщинам, которые отказываются от приёма препаратов эстрогенов.
Нарушения метаболизма витамина D, кальцитонина, ПТГ оказывают глубокое влияние на множество систем, в т.ч. на костный скелет и почки.
Гипокальциемия — концентрация Ca2+ сыворотки менее 8,5 мг%. Дефицит ПТГ — главный фактор гипокальциемии.
Гиперкальциемия — результат нарушений, вызывающих повышенное всасывание Ca2+ в ЖКТ или повышенную резорбцию Ca2+ из костей. Гиперсекреция ПТГ — основная причина гиперкальциемии.
· Первичный гиперпаратиреоз возникает в результате гиперсекреции ПТГ с последующим развитием гиперкальциемии. Первичный гиперпаратиреоз встречают у 1 человека из 1000. Особенно часто страдают женщины среднего и старшего возраста. Аденома паращитовидной железы — причина 80–90% случаев заболевания, а гиперплазия всех четырёх желёз вызывает 10–20% случаев первичного гиперпаратиреоза.

à Почечные проявления. Гиперкальциурия и камни мочевых путей. Хотя ПТГ повышает почечную реабсорбцию Ca2+, гиперкальциемия и обусловленная ею повышенная клубочковая фильтрация Ca2+ приводят к гиперкальциурии с возможным образованием камней в мочевых путях. Хроническая гиперкальциемия приводит к отложению солей Ca2+ в паренхиме почек (нефрокальциноз), возникает почечная недостаточность.

à Скелетные проявления. Избыток ПТГ повышает резорбцию кости остеокластами и приводит к нарушению метаболизма костей (паратиреоидная остеодистрофия). Возникает деминерализация скелета. Рентгенологически выявляют генерализованный остеопороз.

· Опухоли

à Злокачественные опухоли с метастазами в кости могут привести к гиперкальциемии, возникающей вследствие усиленной резорбции кости, реже — за счёт местного действия гуморальных веществ (например, фактора активации остеокластов), вырабатываемых метастатической опухолью.

à Опухоли без костных метастазов вызывают гиперкальциемию, вырабатывая относящийся к ПТГ пептид.

· Другие причины гиперкальциемии

à Гипертиреоз вызывает гиперкальциемию вследствие усиления метаболизма костной ткани.

à Длительная иммобилизация может привести к гиперкальциемии вследствие резорбции кости. Проблема особенно часто возникает у больных, прикованных к постели в течение длительного времени.

Гомеостаз фосфатов

Фактически все функции организма осуществляются за счёт макроэргических фосфатных связей АТФ. Кроме того, фосфат — важный анион и буфер внутриклеточной жидкости. Важно и его значение в почечной экскреции иона водорода. Равновесие между поступлением и выведением фосфата (внешний баланс), а также сохранение нормального распределения фосфата в организме (внутренний баланс) поддерживают ПТГ, кальцитриол, кальцитонин, тиреоидные гормоны и гормон роста.
Внешний баланс фосфата. Поступление фосфата в норме — 1200 мг/день. Нормальный уровень экскреции фосфата — 1200 мг/день (800 мг с мочой и 400 мг с калом). ЖКТ — пассивный компонент внешнего баланса фосфата, в то время как экскреция фосфата в почках тщательно контролируется. В норме 90% фильтрующегося фосфата реабсорбируется в проксимальных канальцах, очень малая часть реабсорбируется дистальнее. Основной регулятор реабсорбции фосфата в почках — ПТГ.
· Избыток ПТГ. Любое состояние, сочетающееся с повышенным уровнем ПТГ, может вызвать потерю фосфата почками. Высокий уровень ПТГ ингибирует реабсорбцию фосфата.
· Гипопаратиреоз. Так как уровень ПТГ определяет реабсорбцию фосфата в почках, любое состояние, сочетающееся с недостаточностью паращитовидных желёз или с недостаточным ответом на ПТГ, может характеризоваться гиперфосфатемией. Низкий уровень ПТГ стимулирует реабсорбцию фосфата.
· На ПТГ-независимую регуляцию реабсорбции фосфата влияют содержание фосфата в пище, кальцитонин, тиреоидные гормоны и гормон роста.
Внутренний баланс фосфата. Уровни внутриклеточного фосфата — 200–300 мг%, внеклеточного — 3–4 мг%. Повышение содержания инсулина, дисбаланс ионов водорода и внутриклеточные метаболические нарушения изменяют распределение фосфата в организме.
Гипофосфатемия может развиться в результате внепочечных или почечных потерь фосфата.
· Внепочечные причины

à Дефицит в пище и потери через желудочно-кишечный тракт

Ä Неадекватное поступление с пищей.

Ä Злоупотребление антацидами. Большие количества алюминий- или магний-содержащих антацидов связывают фосфат, увеличивая его потери через ЖКТ.

Ä Голодание. При голодании распад клеток приводит к высвобождению фосфата во внеклеточную жидкость.

à Перераспределение фосфата в организме

Ä Гликолиз. Любое состояние, сочетающееся с усилением гликолиза в клетках, вызывает накопление органических фосфатных соединений в виде фосфорилированных углеводных групп при одновременном уменьшении внутриклеточного органического фосфата.

Ä Респираторный алкалоз. Гипервентиляция сочетается с уменьшением фосфата в сыворотке из-за повышенного потребления фосфата клетками.

Ä Сепсис. Гипофосфатемия — признанный спутник грамотрицательного сепсиса.

Ä Адреналин стимулирует потребление фосфата клетками, что может привести к гипофосфатемии.

· Почечные причины

à Ряд заболеваний (например, цистиноз, отравления тяжёлыми металлами, множественная миелома, системная красная волчанка) может сочетаться с генерализованными дефектами проксимальных почечных канальцев и почечной потерей фосфата.

à Специфические дефекты транспорта фосфата обозначены как гипофосфатемический витамин D–резистентный рахит. При этом снижение транспорта фосфата в проксимальных канальцах нефронов вызывает чрезмерную почечную потерю фосфата.

à Глюкозурия. Фосфат и глюкоза конкурируют за транспорт в проксимальном канальце нефрона. Все глюкозурические состояния сопровождаются избыточными потерями фосфата почками.

Гиперфосфатемия развивается при ряде состояний. Почечная недостаточность часто сочетается с гиперфосфатемией. Острый некроз (распад) скелетных мышц любой этиологии сопровождается высвобождением клеточного фосфата и гиперфосфатемией.
Синдром распада опухоли. Злокачественные заболевания, сочетающиеся с высокой чувствительностью к химиотерапии или лучевой терапии, сопровождаются быстрой гибелью клеток. Этот синдром может приводить к массивному высвобождению фосфата и других внутриклеточных веществ во внеклеточную жидкость.

Надпочечник

Надпочечники (рис. 9-22, рис. 9-24) — парные эндокринные органы, расположенные ретроперитонеально у верхних полюсов почки на уровне Th12 и L1; масса надпочечника — примерно 4 г. Фактически это две железы: кора (на долю коры приходится около 80% массы железы) и мозговая часть. Кора надпочечников синтезирует кортикостероиды (минералокортикоиды, глюкокортикоиды и андрогены), хромаффинная ткань мозговой части — катехоловые амины.

Рис. 9-22. Надпочечник. В корковом веществе эпителиальные секреторные клетки формируют тяжи, между которыми находятся кровеносные капилляры. В клубочковой зоне (1) эпителиальные тяжи подворачиваются под капсулу в виде клубочков; в пучковой (2) — идут параллельно друг другу. В сетчатой зоне (3), на границе с мозговым веществом, эпителиальные тяжи образуют анастомозы. Окраска гематоксилином и эозином.

Развитие

На 6-й неделе внутриутробного развития крупные мезодермальные клетки целомического эпителия образуют скопления между основанием дорзальной брыжейки первичной кишки и развивающимися урогенитальными валиками (рис. 9-22-1). По направлению к этим скоплениям из ближайших симпатических ганглиев мигрируют клетки нервного гребня — будущие хромаффинные клетки мозгового вещества. На 8-й неделе мезодермальные клетки начинают интенсивно размножаться, и формируется две зоны коры: наружная — дефинитивная и эмбриональная (фетальная), расположенная на границе с мозговым веществом.

Рис. 9-22-1. Развитие надпочечника. А — в течение 6-й недели клетки промежуточной мезодермы формируют два симметричные скопления между основанием дорзальной брыжейки первичной кишки и развивающимися урогенитальными валиками; эти клетки, дающие начало фетальной коре, происходят из мезотелия, выстилающего заднюю стенку брюшной полости. Мозговое вещество формируется за счёт клеток нервного гребня, мигрирующих из ближайших симпатических ганглиев; Б — мигрировавшие клетки нервного гребня вначале образуют скопления с медиальной стороны формирующейся фетальной коры, в дальнейшем они окружаются клетками фетальной коры и дифференцируются в клетки мозгового вещества; В — на 7-й неделе развития фетальная кора составляет почти 70% всего объёма коры; Г — в возрасте 4-х месяцев дефинитивная кора вполне развита, её зоны отчётливо выражены; Д — хромаффинные клетки образуют также небольшие скопления (овалы чёрного цвета) вне надпочечника (например, по ходу крупных артериальных стволов, в симпатических ганглиях). [82, 90]

Фетальная кора

Клетки фетальной зоны коры надпочечника у плода крупные, с ацидофильной цитоплазмой и большим бледным ядром. На 10–20-й неделе фетальная кора быстро растёт, к 30-й неделе объём этой зоны увеличивается вдвое. В плодном периоде на долю фетальной зоны приходится большая часть коры надпочечника. Незадолго до рождения начинается дегенерация этой зоны, и к концу первого года жизни фетальная кора полностью исчезает.
Функция. Фетальная кора синтезирует преимущественно глюкокортикоид кортизол и дегидроэпиандростерон, преобразуемый в печени плода в 16a-производные, из которых в плаценте образуются эстрогены материнского организма (эстриол, эстрадиол и эстрон).

Дефинитивная кора

Клетки дефинитивной зоны мелкие, имеют базофильную цитоплазму и плотное ядро. К 30-й неделе объём дефинитивной зоны значительно увеличивается. В течение первого года жизни в дефинитивной коре различимы клубочковая, пучковая и сетчатая зоны; полностью дифференцировка корковой части надпочечника завершается к третьему году жизни. В дальнейшем кора продолжает увеличиваться в объёме (особенно интенсивно при половом созревании), достигая окончательных размеров к 20 годам.

Мозговая часть

К 30-й неделе объём мозгового вещества увеличивается в 4 раза. В дальнейшем число хромаффинных клеток возрастает вплоть до завершения полового развития.
Функция. В плодном периоде хромаффинные клетки весьма чувствительны к малейшим изменениям гомеостаза (например, к изменениям pO2), отвечая на них выбросом катехоловых аминов (адреналина и норадреналина).

Регенерация

Клетки коры и мозговой части железы способны поддерживать свою численность как путём их пролиферации, так и за счёт камбиального резерва.

Кора

Непосредственно под капсулой органа находятся эпителиальные камбиальные клетки, постоянно дифференцирующиеся в эндокринные клетки коры. АКТГ стимулирует пролиферацию камбиального резерва. При хроническом избытке АКТГ развивается гиперплазия коры надпочечников с избыточной секрецией её стероидных гормонов.

Мозговая часть

Часть мигрировавших сюда клеток нервного гребня сохраняется в виде камбиального резерва. Эти малодифференцированные клетки — источник развития опухолей (феохромоцитом), продуцирующих избыточное количество катехоловых аминов.

Кровоснабжение

Кровоснабжение железы осуществляется из трёх источников: верхняя надпочечниковая артерия (ветвь нижней диафрагмальной артерии), средняя надпочечниковая артерия (отходит от аорты), нижняя надпочечниковая артерия (ветвь почечной артерии) (рис. 9-23). Верхняя и средняя надпочечниковые артерии дают начало капиллярам, пронизывающим корковое вещество и заканчивающимися мозговыми венозными синусами в мозговом веществе. Это означает, что гормоны, продуцируемые клетками коркового вещества, покидают кору, проходя через мозговое вещество, при этом глюкокортикоиды коры стимулируют секрецию адреналина из хромаффинных клеток. Это обстоятельство объясняет сочетанное вовлечение органа в развитие стрессовых ситуаций (адаптационный синдром, по Селье). Нижняя надпочечниковая артерия даёт начало мозговой артерии, которая кровоснабжает только мозговое вещество, минуя корковое, и заканчивается на мозговых венозных синусах. Медуллярные венозные синусы открываются в центральную вену.

Рис. 9-23. Кровоснабжение надпочечника. [82, 90]

Кора надпочечника

Железа (рис. 9-22, рис. 9-24) окружена капсулой из плотной волокнистой соединительной ткани, от которой в толщу органа местами отходят соединительнотканные перегородки. Строма железы состоит из поддерживающей эндокринные клетки рыхлой волокнистой соединительной ткани, содержащей огромное количество кровеносных капилляров с фенестированным эндотелием. Паренхима — совокупность эпителиальных тяжей, имеющих различную ориентацию на разном расстоянии от капсулы надпочечника. Это обстоятельство, а также характер гормонального стероидогенеза позволяет выделить в коре клубочковую, пучковую и сетчатую зоны.

Рис. 9-24. Надпочечник. Непосредственно под капсулой в составе корковой части находится клубочковая зона. Она состоит из узких и более мелких по сравнению с другими зонами клеток. Крупные многоугольные клетки образуют параллельные тяжи пучковой зоны. Правильный ход тяжей нарушается в сетчатой зоне корковой части надпочечника. Мозговая часть представлена переплетающимися тяжами крупных хромаффинных клеток. К тяжам прилегают синусоидные кровеносные капилляры с широким просветом. [17]

Клубочковая зона

Тяжи эндокринных клеток подворачиваются под капсулу и на срезе имеют вид клубочков (15% толщины коры). Здесь синтезируются минералокортикоиды (главным образом, альдостерон). Стимулятор синтеза альдостерона — ангиотензин II и в незначительной степени — АКТГ. Клетки (рис. 9-25Б) имеют плотное округлое ядро с одним или двумя ядрышками, развитую гладкую эндоплазматическую сеть, некрупные митохондрии с пластинчатыми кристами, рибосомы, хорошо развитый комплекс Гольджи и небольшое количество мелких липидных включений.

Пучковая зона

Пучковая зона занимает около 75% толщины коры. Тяжи эндокринных клеток и находящиеся между ними кровеносные капилляры расположены параллельно друг другу (в виде пучков). Здесь синтезируются глюкокортикоиды (преимущественно кортизол и кортизон), а также андрогены. Синтез глюкокортикоидов регулирует тропный гормон аденогипофиза — АКТГ. Клетки на гистологических препаратах выглядят как вакуолизированные (рис. 9-25А), поэтому их называют спонгиоциты. Вакуолизация клеток на гистологических препаратах отражает присутствие в цитоплазме спонгиоцитов значительного числа липидных капель (содержат преимущественно эфиры холестерина), вымываемых при подготовке препарата. Спонгиоциты содержат округлые митохондрии с кристами в виде трубочек и пузырьков, разветвлённую гладкую эндоплазматическую сеть, элементы гранулярной эндоплазматической сети, лизосомы, многочисленные липидные включения и пигментные гранулы, содержащие липофусцин.

Сетчатая зона

В наиболее глубоких частях коры (10% толщины коры) тяжи эндокринных клеток переплетаются, образуя подобие сети. В сетчатой зоне синтезируются глюкокортикоиды и стероидные гормоны типа андрогенов (дегидроэпиандростерон и андростендион). Тропный гормон — АКТГ. Гонадотропные гормоны гипофиза не влияют на секрецию гормонов в сетчатой зоне. В отличие от спонгиоцитов, клетки этой зоны содержат меньше липидных включений, но имеют крупные липофусциновые гранулы. Липофусциновые гранулы содержат лизосомальную кислую фосфатазу и рассматриваются как деградирующие лизосомы. Ядра некоторых клеток пикнотизированы.

Рис. 9-25. Эндокринные клетки коры надпочечника. А — клетка пучковой зоны, вырабатывающая глюкокортикоиды и андрогены. Клетку называют спонгиоцитом, т.к. она имеет пенистый вид из-за множества липидных капель в цитоплазме; содержит округлые митохондрии с кристами в виде трубочек и пузырьков, разветвлённую гладкую эндоплазматическую сеть. Б — клетка клубочковой зоны, вырабатывающая альдостерон. Присутствуют развитая гладкая эндоплазматическая сеть, некрупные митохондрии с пластинчатыми кристами и небольшое количество мелких липидных включений. [17]

Стероидогенез

Стероидогенез гормонов коры надпочечника, а также стероидных гормонов половой сферы — сложный процесс (из железы выделено не менее 50 стероидов), по-разному происходящий в отдельных зонах коры (рис. 9-26). Стероидные гормоны, их промежуточные продукты, а также фармакологические аналоги гормонов синтезируются на базе холестерина. Процессы стероидогенеза обеспечивают ферменты, локализованные в митохондриях и гладкой эндоплазматической сети. Начальные этапы стероидогенеза изложены в главе 2.
· Дегидроэпиандростерон (3b-гидрокси-5-андростен-17-он) — предшественник андрогенов, его синтез происходит в пучковой и сетчатой зонах коры надпочечников. В дальнейшем из дегидроэпиандростерона в клетках Лейдига яичка образуются андростендион и тестостерон.
· Прогестерон (4-прегнен-3,20-дион) в надпочечнике практически полностью — промежуточный продукт. Гидроксилирование прогестерона и образующегося из него 17-гидроксипрогестерона (реакцию катализирует 21-гидроксилаза и далее 11b-гидроксилаза) приводит к образованию кортизола и кортикостерона. Из 17-гидроксипрогестерона формируется слабый андроген андростендион (4-андростен-3,17-дион).

à 21-Гидроксилаза локализована в гладкой эндоплазматической сети.

à 11 b-Гидроксилаза — фермент митохондрий. При недостаточности фермента развивается гиперплазия коры надпочечника (5% случаев).

Врождённая гиперплазия коры надпочечника. Наиболее частая её причина (>90%) — недостаточность 21-гидроксилазы (все формы — r). Дефицит кортизола стимулирует выработку АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников и избыточной продукции андрогенов. Подобные нарушения при развитии плода часто вызывают изменения гениталий у девочек. При избытке андрогенов в постнатальном периоде происходит вирилизация в препубертатном возрасте и у молодых женщин. У младенцев мужского пола следствие избытка андрогенов во время развития плода — макрогенитосомия. В постнатальном периоде наступает преждевременное половое созревание. При тяжёлой (натрий-дефицитной) форме недостаточности — наряду с уменьшением синтеза кортизола — снижена продукция альдостерона; дефицит минералокортикоидов приводит к гипонатриемии, гиперкалиемии, дегидратации и гипотензии.

· Кортикостерон [11 b,21-дигидрокси-4-прегнен-3,20-дион, соединение В (по Кендаллу)] — субстрат для синтеза альдостерона (присутствующие только в клетках клубочковой зоны 18-гидроксилаза и 18-гидроксистероид-дегидрогеназа катализируют превращения кортикостерона).

Врождённые дефекты митохондриальной 18b-гидроксилазы приводят к развитию недостаточности альдостерона (r).

Рис. 9-26. Пути синтеза стероидных гормонов надпочечника. [17]

Гормоны

Глюкокортикоиды

Основной глюкокортикоид, секретируемый надпочечниками, — кортизол; на его долю приходится 80%. Остальные 20% — кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол и 11-дезоксикортикостерон (рис. 9-27). Кортизол (17-гидрокортизон, гидрокортизон) — 11b,17a,21-тригидрокси-4-прегнен-3,20-дион, соединение F, C21H30O5, Mr 362,47.
Кортизон — 17a,21-дигидрокси-4-прегнен-3,11,20-трион, соединение E — имеет крайне слабую активность.
11-Дезоксикортизол — 17,21-дигидрокси-4-прегнен-3,20-дион, соединение S (рис. 9-26).
11-Дезоксикортикостерон — 21-гидрокси-4-прегнен-3,20-дион, соединение В (рис. 9-26) — преобладают минералокортикоидные эффекты.
Кортикостерон (рис. 9-26).
Дексаметазон (рис. 9-27) — 11 b,16 a)-9-фтор-11,17,21-тригидрокси-16-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион, C22H29FO5, Mr 392,47, как и преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, синтетический препарат (рис. 9-27).

Рис. 9-27. Стероидные гормоны надпочечника. [17]

Регуляция синтеза
АКТГ — основной регулятор синтеза глюкокортикоидов (рис. 9-28). Для синтеза и секреции кортиколиберина, АКТГ и кортизола характерна выраженная суточная периодичность. При нормальном ритме сна увеличение секреции кортизола наступает после засыпания и достигает максимума при пробуждении.

Рис. 9-28. Ось «гипоталамус–аденогипофиз–кора надпочечника». А — кортиколиберин гипоталамуса в передней доле гипофиза взаимодействует с кортикотрофом через рецептор, связанный с G–белком, запуская каскад аденилилциклаза (АЦ)–цАМФ–протеинкиназа A (ПКА). Активация Ca2+-каналов L-типа повышает содержание внутриклеточного Ca2+ и секрецию накопленного клеткой АКТГ. Кортиколиберин также увеличивает синтез POMC, предшественника АКТГ; Б — секретированный АКТГ связывается с MC2R-рецепторами мембраны клетки коры надпочечника. Активация рецептора запускает каскад аденилилциклаза (АЦ)–цАМФ–протеинкиназа A (ПКА), что приводит к быстрому усилению преобразования холестерина в прегненолон и более медленному увеличению продукции белков, участвующих в синтезе кортизола. [114]

Метаболизм
Глюкокортикоиды находятся в крови в виде восстановленных ди- и тетрагидро- производных. Более 90% глюкокортикоидов циркулирует в крови в связи с белками — альбумином и связывающим кортикоиды глобулином (транскортин, ген CBG). Около 8% кортизола плазмы — активная фракция. Время циркуляции определяется прочностью связывания с транскортином (время полужизни кортизола — до 2-х часов, кортикостерона — менее 1-го часа). Модификация липофильного кортизола осуществляется преимущественно в печени, формируются конъюгаты с глюкуронидом и сульфатом. Модифицированные глюкокортикоиды — водорастворимые соединения, способные к экскреции. Конъюгированные формы глюкокортикоидов секретируются с жёлчью в ЖКТ, из них 20% теряется с калом, 80% всасывается в кишечнике. Из крови 70% глюкокортикоидов экскретируется с мочой.
Функции
Функции глюкокортикоидов разнообразны: от регуляции метаболизма до модификации иммунологического и воспалительного ответов. Наиболее важный метаболический эффект глюкокортикоидов — преобразование жира и мышечных белков в гликоген.
Глюконеогенез. Глюкокортикоиды ингибируют поглощение глюкозы, но стимулируют образование глюкозы в печени путём увеличения скорости глюконеогенеза (синтез ключевых ферментов) и синтеза гликогена. Глюкокортикоиды стимулируют в мышцах катаболизм белков и освобождения аминокислот как субстратов глюконеогенеза в печени. Синтез гликогена усиливается за счёт активации гликогенсинтетазы.
Липидный обмен. Глюкокортикоиды стимулируют липолиз в жировой ткани, в результате чего образуется глицерол, используемый гепатоцитами для глюконеогенеза, и жирные кислоты, метаболизируемые гепатоцитами для получения энергии.
Липолиз усиливается в конечностях. Липогенез усиливается в других частях тела (туловище и лицо). Эти дифференциальные эффекты придают больным (например, при синдроме Кушинга) характерный внешний вид.
Белки и нуклеиновые кислоты. Глюкокортикоиды оказывают анаболический эффект в печени, катаболический эффект в других органах. Длительное применение глюкокортикоидов поддерживает катаболизм мышц, что приводит к их атрофии и мышечной слабости.
Инсулин. Глюкокортикоиды снижают чувствительность к инсулину в мышечной и жировой тканях.
Иммунная система. В высоких дозах глюкокортикоиды выступают как иммунодепрессанты (применяют для предупреждения отторжения трансплантированных органов, при myasthenia gravis).
Воспаление. Глюкокортикоиды имеют выраженный противовоспалительный эффект. Глюкокортикоиды ингибируют: фосфолипазу A2, способствующую образованию арахидоновой кислоты; продукцию ИЛ2 (предотвращая таким образом пролиферацию T–лимфоцитов); дегрануляцию тучных клеток. Введение глюкокортикоидов может уменьшить отёк слизистой оболочки в воздухоносных путях.
Стимуляция образования сурфактанта у плода
Ингибирование образования костной ткани. Гормоны ингибируют синтетическую активность фибробластов и остеобластов, снижая, таким образом, синтез коллагена типа I. Глюкокортикоиды подавляют всасывание Ca2+ в кишечнике, блокируя действие активной формы витамина D. В результате развиваются истончение кожи и остеопороз.
Рецептор глюкокортикоидов (ген GCCR) — транскрипционный фактор, полипептид с Mr 94 кД из семейства онкогенов erb A. По аутосомно-доминантному типу наследуется несколько мутаций, приводящих к развитию нечувствительности мишеней к глюкокортикоидам.
Основная патология
· Гиперкортицизм (синдром Кушинга) возникает в результате значительного повышения содержания глюкокортикоидов в крови. Двусторонняя гиперплазия коры надпочечников (болезнь Иценко–Кушинга) — наиболее частая причина развития синдрома. Эктопический синтез АКТГ опухолями (например, овсяно-клеточная карцинома лёгкого, карцинома поджелудочной железы) также вызывает гиперплазию надпочечников и синдром Кушинга. Ятрогенный синдром Кушинга обычно развивается у больных, длительное время получающих глюкокортикоиды по поводу бронхиальной астмы, артрита и других заболеваний.

Клиническая картина. Ожирение обусловлено эффектами избыточной секреции кортизола на распределение жира. Жир накапливается на лице, шее и туловище, в то время как конечности остаются тонкими. Лунообразное лицо, бизоний горб (жировая подушка в области шеи) и надключичные жировые подушки придают больным характерную кушингоидную внешность. Гипертензия возникает в результате сосудистых и других эффектов кортизола, включая задержку натрия. Симптомы избытка андрогенов (например, олигоменорея, гирсутизм и акне). Пурпурные полосы живота (тонкая и дряблая кожа растягивается подлежащим жиром). Атрофии и слабость мышц возникают из-за катаболических эффектов кортизола на мышечные белки. Остеопороз обусловлен повышенным метаболизмом кости и ингибирующим эффектом кортизола на синтез коллагена и всасывание кальция. Предрасположенность к возникновению синяков связывают с повышенной ломкостью капилляров. Психозы (особенно депрессия) — частый результат избытка кортизола. У детей возможна выраженная задержка роста.

· Гипокортицизм — пониженная секреция адренокортикоидов может быть вызвана первичной надпочечниковой недостаточностью (болезнь Аддисона) или отсутствием стимуляции коры надпочечников АКТГ (вторичная надпочечниковая недостаточность). Наиболее частой причиной аддисоновой болезни является атрофия коры надпочечников, обусловленная аутоиммунным процессом.

Минералокортикоиды

Альдостерон
Альдостерон (11b,21-дигидрокси-3,20-диоксо-4-прегнен-18-аль, Mr 360,45) — основной минералокортикоид (рис. 9-27). Другие стероиды надпочечника — глюкокортикоиды (кортизол, 11-дезоксикортизол, 11-дезоксикортикостерон, кортикостерон) — имеют и минералокортикоидную активность, хотя — сравнительно с альдостероном — их суммарный вклад мал.
Регуляция синтеза
Ангиотензин II — компонент системы “ренин-ангиотензины” — главный регулятор синтеза и секреции альдостерона. Этот пептид стимулирует выброс альдостерона. Натриуретические факторы ингибируют синтез альдостерона. Эффекты ионов Na+ (гипо- и гипернатриемии) реализуются через систему “ренин-ангиотензины”. Эффекты ионов К+ не зависят от содержания в крови Na+ и ангиотензина II. Гиперкалиемия стимулирует секрецию альдостерона. Гипокалиемия тормозит секрецию минералокортикоидов. Простагландины E1 и E2 стимулируют синтез альдостерона. F1a и F2b тормозят секрецию минералокортикоидов. Травмы и стрессовые состояния увеличивают секрецию альдостерона.
Метаболизм
Альдостерон практически не связывается с белками плазмы крови, по этой причине время его циркуляции в крови (время полужизни) не превышает 15 минут. Альдостерон из крови удаляется печенью, где он трансформируется в экскретируемый почками тетрагидроальдостерон-3-глюкуронид.
Функции
Функция минералокортикоидов — поддержание баланса электролитов жидкостей организма, осуществляется посредством влияния на реабсорбцию ионов в почечных канальцах.
Na+. Альдостерон увеличивает реабсорбцию ионов натрия в канальцах почки, энтероцитами в толстом кишечнике и клетками эккриновых потовых желёз. Задержка натрия приводит к увеличению содержания воды в организме и повышению АД.
К+. Альдостерон увеличивает экскрецию ионов калия. Потеря калия вызывает гипокалиемию.
Cl, HCO3, Н+. Альдостерон увеличивает реабсорбцию хлора, бикарбоната и почечную экскрецию ионов водорода.
Рецептор альдостерона (ген MCR) — внутриклеточный полипептид с М107 кД, связывает альдостерон (также глюкокортикоиды) и активирует транскрипцию генов. Дефекты рецептора ведут к развитию псевдогипоальдостеронизма (задержка калия, потеря натрия, гипертензия при нормальной или даже повышенной секреции альдостерона).
Основная патология
· Альдостеронизм (гиперальдостеронизм) — гиперсекреция альдостерона. Причины: аденома или двусторонняя гиперплазия коры надпочечников, сердечная недостаточность, нефроз, вызванное диуретиками снижение объёма циркулирующей крови. Задержка натрия вызывает повышение АД. Потеря калия вызывает гипокалиемию, мышечную слабость, парестезии и тетанию (в тяжёлых случаях).
· Гипоальдостеронизм — пониженная секреция альдостерона. Потеря натрия приводит к гиповолемии, снижению сердечного выброса и кровотока в почках, слабости, гипотензии. Задержка калия ведёт к гиперкалиемии и нарушениям сердечного ритма.

Андрогены

В коре надпочечников синтезируются дегидроэпиандростерон и в меньшей степени андростендион.
Функции
У женщин конверсия дегидроэпиандростерона и андростендиона в тестостерон является основным источником тестостерона. В период полового созревания дегидроэпиандростерон и андростендион могут служить субстратами для образования эстрогенов.
У мужчин конверсия дегидроэпиандростерона и андростендиона в тестостерон имеет небольшое биологическое значение, поскольку основное количество тестостерона образуется в яичках.
Недостаточность ферментов стероидогенеза (11-, 17- и 21-гидроксилазы) приводит к вирилизации, преждевременному половому созреванию мальчиков.

Мозговая часть надпочечника

Эндокринную функцию мозговой части надпочечника выполняют происходящие из нервного гребня хромаффинные клетки. При активации симпатической нервной системы надпочечники выбрасывают в кровь катехоловые амины (адреналин и норадреналин). Катехоламины имеют широкий спектр эффектов (воздействие на гликогенолиз, липолиз, глюконеогенез, существенное влияние на сердечно-сосудистую систему). Вазоконстрикция, параметры сокращения сердечной мышцы и другие эффекты катехоловых аминов реализуются через a- и bадренергические рецепторы на поверхности клеток-мишеней (ГМК, секреторные клетки, кардиомиоциты). Серьёзные клинические проблемы возникают при опухолях эндокринных клеток и их предшественников (нейробластома, феохромоцитома).
Строма. В нежном поддерживающем каркасе, состоящем из рыхлой волокнистой соединительной ткани, расположены многочисленные сосудистые полости — венозные синусы — вариант капилляров типа синусоидов. Их отличительная особенность — значительный диаметр просвета, достигающий десятков и сотен мкм.
Иннервация. Мозговая часть органа содержит множество преганглионарных нервных волокон симпатического отдела нервной системы, хромаффинные клетки расценивают как постганглионарное звено (модифицированные постганглионарные симпатические нейроны) двигательной вегетативной иннервации. Между хромаффинными клетками в мозговом веществе можно также видеть рассеянные небольшие группы ганглионарных клеток с неясной функцией.

Хромаффинные клетки

Хромаффинные клетки (рис. 9-29) содержат гранулы с электроноплотным содержимым, которое с бихроматом калия даёт хромаффинную реакцию. Хромаффинные клетки — основной клеточный элемент мозговой части надпочечников и параганглиев, расположенных по ходу крупных артериальных стволов (например, каротидное тело). Мелкие скопления и одиночные хромаффинные клетки находят также в сердце, почках, симпатических ганглиях.

Цитология

Хромаффинные клетки содержат многочисленные митохондрии, выраженный комплекс Гольджи, элементы гранулярной эндоплазматической сети, многочисленные электроноплотные гранулы, содержащие преимущественно норадреналин и/или адреналин (по этому признаку хромаффинные клетки подразделяют на две субпопуляции), а также АТФ, энкефалины и хромогранины. Адреналин-содержащие гранулы гомогенны. Норадреналин-содержащие гранулы характеризуются повышенной плотностью содержимого в центральной части и наличием светлого ободка по периферии под мембраной гранулы.
Секреция гормонов из хромаффинных клеток происходит в результате стимулирующего влияния со стороны преганглионарных симпатических волокон и глюкокортикоидов.

Рис. 9-29. Хромаффинная клетка. Характерны многочисленные электроноплотные гранулы с катехоламинами. Значительный объём клетки занимает крупное ядро. Клетка содержит митохондрии, выраженный комплекс Гольджи, элементы гранулярной эндоплазматической сети. [17]

Гормоны

Катехоламины имеют широкий спектр эффектов (воздействие на гликогенолиз, липолиз, глюконеогенез, существенно влияние на сердечно-сосудистую систему). Вазоконстрикция, параметры сокращения сердечной мышцы и другие эффекты катехоловых аминов реализуются через a- и b-адренергические рецепторы на поверхности клеток-мишеней (ГМК, секреторные клетки, кардиомиоциты). Серьёзные клинические проблемы возникают при опухолях эндокринных клеток и их предшественников (нейробластома, феохромоцитома).
Катехоловые амины синтезируются из тирозина по цепочке: тирозин (превращение тирозина катализирует тирозингидроксилаза) ® ДОФА (ДОФА-декарбоксилаза) ® дофамин (дофамин-b-гидроксилаза) ® норадреналин (фенилэтаноламин-N–метилтрансфераза) ® адреналин. В ходе синтеза происходит 3 перемещения веществ и продуктов реакций (рис. 9-30). В синтезе участвует 4 фермента.

Рис. 9-30. Синтез катехоламинов. Хромаффинная клетка синтезирует и запасает адреналин после последовательных этапов с участием четырёх ферментов и трёх перемещений продуктов реакций (пояснения см. в тексте). TH — тирозингидроксилаза; DDC — ДОФА-декарбоксилаза; DBH — дофамин- b-гидроксилаза; PNMT — фенилэтаноламин-N–метилтрансфераза; VMAT1 — катехоламин/H+-обменник; ДА — дофамин; А — адреналин; НА — норадреналин. [114]

· Тирозингидроксилаза (ген TH) конвертирует тирозин в L-ДОФА. Аминокислота ДОФА (рис. 9-31) выделена из Vicia faba L, активна и применяется как антипаркинсоническое средство, её L-форма — леводопа (L-ДОФА, леводофа, 3-гидрокси-L-тирозин, L-дигидроксифенилаланин). Симпатическая стимуляция и АКТГ увеличивают активность тирозингидроксилазы.
· ДОФА-декарбоксилаза (ген DDC) конвертирует L-ДОФА в дофамин, а также участвует в синтезе серотонина (из 5-гидрокситриптофана) (не только в надпочечнике, но и в других тканях) (рис. 9-31). Дофамин — 4-(2-аминоэтил)пирокатехол (рис. 9-31). Катехоламин/H+-обменник (VMAT1) (Vesicular Monoamine Transporter) переносит дофамин в мембранные пузырьки с электроноплотной сердцевиной — хромаффинные гранулы.
· Дофамин-b-гидроксилаза (ген DBH) конвертирует дофамин в норадреналин. Дофамин-b-гидроксилаза локализуется на внутренней поверхности мембраны гранул хромаффинных клеток мозгового вещества и симпатических норадренергических терминалей. В терминалях на этом этапе синтез прекращается, и норадреналин запасается в гранулах для последующей секреции. Дофамин-b-гидроксилаза секретируется из хромаффинных клеток и норадренергических терминалей вместе с норадреналином, её определение в крови предложено для оценки симпатической активности. Активность дофамин-b-гидроксилазы стимулируется симпатическими терминалями и АКТГ.
· В хромаффинных клетках мозгового вещества норадреналин конвертируется вне гранулы в адреналин с участием фенилэтаноламин-N–метилтрансферазы (ген PNMT), присутствующей в цитозоле. Кортизол, поступающий из коркового вещества, стимулирует активность этого фермента. Образовавшийся адреналин поступает в секреторные гранулы также с участием катехоламин/H+-обменника VMAT1. Таким образом, в гранулах накапливаются оба гормона; они связаны с АТФ, Ca2+ и с хромогранинами (в основном хромогранин B). После секреции, находясь в кровотоке, гормоны отделяются от связывающего комплекса и взаимодействуют с клеткой-мишенью.
Норадреналин — деметилированный предшественник адреналина (2-амино-1-(3,4-дигидроксифенил)этанол (рис. 9-31). Адреналин — l-1-(3,4-дигидроксифенил)-2-(метиламино)этанол — только гуморальный фактор, в синаптической передаче не участвует.
Секрет хромаффинных клеток содержит 10% норадреналина и 90% адреналина.

Рис. 9-31. Пирокатехины. [17]

Деградация адреналина и других биогенных аминов происходит в печени под влиянием моноаминооксидаз и катехол-О-метилтрансферазы. В результате образуются экскретируемые с мочой метанефрины и ванилилминдальная кислота, маркёры феохромоцитомы.
· Моноаминооксидазы (ген MAO) — митохондриальные ферменты. Тип А — изоформа, присутствующая преимущественно в нервной ткани. Тип В — изоформа различных внутренних органов.
· Катехол-о-метилтрансфераза (ген COMT) катализирует перенос метильной группы от S-аденозилметионина на катехоламины, а также на лекарственные препараты, применяемые при лечении гипертензии, бронхиальной астмы, болезни Паркинсона.

Мутации генов вышеперечисленных ферментов приводят к блокированию синтеза соответствующих продуктов и накоплению субстратов. Недостаточность катехоламинов мозговой части надпочечников редко приводит к развитию серьёзной патологии, но чрезмерная продукция адреналина (например, при феохромоцитоме) гарантирует развитие гипертензии.

Рецепторы

Рецепторы катехоловых аминов — адренергические, дофамина — дофаминергические.
Адренорецепторы
Адренорецепторы клеток-мишеней (включая синаптические) связывают норадреналин, адреналин и другие адренергические препараты, как активирующие (агонисты, адреномиметики), так и блокирующие (антагонисты, адреноблокаторы). Адренергические рецепторы подразделяют на a- и b-подтипы. Среди a- и b-адренорецепторов различают: a1- (например, постсинаптические в симпатическом отделе вегетативной нервной системы), a2- (например, пресинаптические в симпатическом отделе вегетативной нервной системы и постсинаптические в головном мозге), b1- (например, кардиомиоциты) и b2-адренорецепторы.
Эффекты, опосредуемые разными адренергическими рецепторами
a1 — усиление гликогенолиза; сокращение ГМК сосудов и мочеполовой системы.
a2 — расслабление ГМК ЖКТ; подавление липолиза; подавление секреции инсулина, ренина.
b1 — увеличение силы сокращения кардиомиоцитов; усиление липолиза.
b2 — усиление секреции инсулина, глюкагона, ренина; расслабление ГМК бронхов, ЖКТ, кровеносных сосудов, мочеполовой системы; усиление гликогенолиза и глюконеогенеза в печени; усиление гликогенолиза в мышцах.
Дофаминовые рецепторы
Дофаминовые рецепторы, как и адренергические, относят к мембранным рецепторам, связанным с G–белком (активируют либо ингибируют аденилатциклазу).
· Феохромоцитома — опухоль, состоящая из хромаффинных клеток, синтезирующих катехоламины. Феохромоцитому обнаруживают примерно у 0,5% больных с гипертензией. Большая часть феохромоцитом — одиночные опухоли надпочечников, 10–20% расположено вне надпочечников, 1–3% — в грудной клетке или в области шеи. Около 20% опухолей множественные, 10% — злокачественные.
· Семейный (поли)эндокринный аденоматоз (СПЭА) типа II и III: при этих синдромах развивается, наряду с опухолями других эндокринных желёз, и феохромоцитома. Определение катехоловых аминов, продуцируемых большинством опухолей, полезно для установления диагноза, контроля эффективности лечения и диагностики рецидивов. Особенно информативно определение суточной экскреции ванилилминдальной и гомованилиновой кислот.
· Нейробластома — злокачественное новообразование, возникающее из клеток нервного гребня и их малодифференцированных клеточных потомков в составе ганглиев симпатического отдела нервной системы, мозгового вещества надпочечников и параганглиев. Повышение содержания в крови нейроно-специфической енолазы и амплификация протоонкогена N–myc в опухолевых клетках ассоциированы с неблагоприятным прогнозом.